肠道微生态与生殖障碍性疾病的相关研究进展2024.docx

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1、肠道微生态与生殖障碍性疾病的相关研究进展2024摘要当前育龄人群的生殖健康面临前所未有的挑战，不孕不育的患病率和不良妊娠结局的发生率逐年上升。肠道微生态作为人体的关键组成部分，在一系列正常生命活动的进行中发挥着重要作用。肠道微生态的紊乱已被证明参与多种疾病的进程，越来越多的研究表明，肠道微生态的紊乱与生殖障碍性疾病的发生发展有关。因此，本文将总结肠道微生态与女性生殖障碍性疾病的相关研究进展，为其防治提供新的策略，为提升育龄女性的生育力提供新的思路。【关键词】生殖健康；多囊卵巢综合征；子宫内膜异位症；先兆子痫；复发性流产；早发性卵巢功能不全；肠道微生态精卵形成、受精、胚胎着床、胚胎发育和生长等重

2、要过程的任一环节发生问题,都可能导致生殖障碍。生殖障碍，豚病的病因复杂,包括遗传缺陷、生殖道解剖或功能异常、内分泌紊乱、免疫因素、感染及环境因素等方面1L人体存在大量共生微生物，其中包含细菌、真菌、病毒、古生菌、噬菌体和原生动物等的肠道微生物及其所生活的环境共同构成了肠道微生态，与人体的健康密切相关2o已经报道有多种疾病如代谢性疾病、精神疾病、心血管疾病及肿瘤等都与肠道微生态的失衡有关3o随着对肠道微生态的深入研究和微生物组检测技术的不断进步，越来越多的证据显示肠道微生态失衡与生殖障碍性疾病的发生存在关联。通过对引起生殖障碍的不同阶段划分，本文主要综述引起不孕的生殖内分泌疾病和不良妊娠结局与肠

3、道微生态的关系。前者常见的有多囊卵巢综合征(polycysticovarysyndrome,PCOS早发性卵巢功能不全(prematureovarianinsufficiency,POI)、子宫内膜异位症;后者主要包括复发性流产(recurrentpregnancyloss,RPL先兆子痫等。现将有关研究进展综述如下。一.肠道微生态与生殖内分泌疾病1. PCOS:PCOS作为育龄期女性最常见的生殖内分泌疾病，其在我国社区育龄女性中的患病率高达7.8%40其基本特征包括排卵功能异常(稀发排卵或无排卵)、高雄激素血症和(或)其临床表现、卵巢多囊样改变50此外，PCOS患者还常伴随着高胰岛素血症、胰

4、岛素抵抗、肥胖以及异常脂质血症等内分泌和代谢异常等，由于其临床症状复杂且异质性大,PCOS的病因尚不清楚。随着研究的开展,人们认识到PCOS可能是一种复杂的多基因相关疾病，且受到强烈的表观遗传和环境因素的影响，包括饮食和其他生活方式问题，而肠道菌群与其发生密切相关61(1)PCOS的肠道微生态变化：2012年，Tremellen和Pearce7首次提出肠道微生物群可能在PCOS的发展中起到作用，他们假设由不良饮食如高脂、高糖、低纤维等引起的肠道菌群紊乱会导致肠道黏膜通透性增加，进而导致脂多糖进入血液，由此激活免疫系统，这不仅会干扰胰岛素受体的功能，还增加卵巢中雄激素的产生并干扰正常的卵泡发育。

5、Kelley等8使用来曲嘤处理4周龄雌性小鼠诱导出PCOS样表型后，导致小鼠的整个粪便微生物群落发生明显改变，其中拟杆菌明显减少，厚壁菌增加，整体物种丰富度和系统发育多样性显著降低。Guo等9比较了来曲嗖诱导的PCOS模型大鼠和对照组大鼠的肠道微生物群组成结果显示,PCOS大鼠的乳酸杆菌、瘤胃球菌和梭状芽泡杆菌丰度较低，而普雷沃氏菌丰度较高。以上结果表明啮齿动物PCOS模型中存在肠道微生态失调。大量研究也明确了PCOS患者与健康者相比，存在肠道微生态的异常。Lindheim等10首次描述了根据鹿特丹标准诊断的PCOS试点队列女性的粪便微生物组，与16例对照组相比，24例PCOS患者的粪便微生物

6、组显示出较低的多样性和改变的系统发育多样性，他们没有观察到相对丰度1%的任何分类群的显著差异，但是稀有类群中的软壁菌门、ML615J-28（属于特内里菌门）和S24-7科（属于拟杆菌门）的相对丰度显著降低，并且与PCOS患者的生殖参数相关，除此之外，PCOS患者的肠道屏障完整性受损，这项研究首次描述了PCOS中的肠道微生物组-肠道屏障轴，为未来的研究奠定了基础。Jobira等11报道，与非PCOS组相比，PCOS患者的粪便微生物群的逐样性降低,反映微生物总体组成的B多样性在组间存在差异，PCOS患者粪便中具有较高丰度的放线菌门、较低丰度的拟杆菌，以及相似丰度的厚壁菌和变形杆菌。LiU等12首次

7、报道，患有PCOS的肥胖和非肥胖女性与非肥胖健康女性相比，其肠道微生物组发生了改变，表现为建样性降低，拟杆菌、志贺氏菌和链球菌的丰度增加，阿克曼氏菌属和疣微菌科的丰度减少。InSenSer等13报道，与男性相比，有或没有雄激素过量的女性肠道微生物群中的细菌和B多样性指数都降低,特别是在肥胖的PCOS患者中，患有PCOS的女性表现出肠道微生物群的特定异常，包括连环杆菌和Kandleria的丰度增加。Qi等14结果也显示，PCOS患者的肠道微生物群中普通拟杆菌的丰度显著升高，同时代谢产物甘氨脱氧胆酸和牛磺酸去氧胆酸水平降低，而胆汁酸会通过抑制肠道固有免疫细胞ILC3分泌白细胞介素(interleu

8、kin,IL)-22促进PCOS的进展。基于以上研究结果，我们可以看到，PCOS患者的肠道菌群失调已经明确，但是多项研究结果中PCoS患者与健康对照者的肠道微生物组成差异不完全一致,这可能是由于样本量选取不足造成的。PCOS女性肠道微生物群的变化尚未完全了解，有时存在争议，因此需要开展更大规模的队列研究,以此来明确我国PCOS人群的肠道微生态特征谱。(2)与肠道微生物及其代谢产物相关的PCOS干预方法生活方式干预：营养干预可以改善PCOS的代谢表型和生殖表型。Fu等15研究了营养干预对超重和肥胖PCOS患者肠道微生物群的影响，结果显示，在营养干预412周之后，患者代谢指标显著下降，同时，观察到

9、干预组和对照组之间厚壁菌门、拟杆菌门、直肠真杆菌门和普氏梭杆菌的差异，这可能与超重和肥胖PCOS个体的炎症状态改善有关。Wang等16报道膳食中的亚麻籽油(富含植物衍生的m3多不饱和脂肪酸)干预可增加乳酸杆菌、丁酸菌、双歧杆菌、粪杆菌、副拟杆菌的丰度以及降低放线菌、拟杆菌、变形杆菌和链球菌的丰度，显著调节肠道微生物群和阴道微生物群的组成;膳食亚麻籽油补充后血浆脂多糖水平降低，短链脂肪酸（包括乙酸,丙酸，丁酸和戊酸）水平增加。Zhang等17研究结果同样显示，-3多不饱和脂肪酸会增加肠道中有益细菌的丰度,从而缓解了脱氢表雄酮诱导的肠道微生态失调。粪便菌群移植（fecalmicrobiotatra

10、nsplantationlFMT）:FMT已被用于多种疾病的研究。Guo等9分别用乳酸杆菌和健康大鼠的FMT治疗PCOS大鼠后，FMT组8只大鼠的发情周期均得到改善，乳酸杆菌移植组8只大鼠中有6只的发情周期得到改善，卵巢形态恢复正常，雄激素合成减少等通过FMT和乳酸杆菌移植进行微生物群干预有利于PCOS大鼠的治疗。Qi制14服道MPCOS女性的粪便微生物群或B.vulgatus定植的粪便微生物群移植给受体小鼠，会导致小鼠卵巢功能破坏，胰岛素抵抗，胆汁酸代谢改变，IL-22分泌减少和生育力下降，证实菌群可以导致PCOSo因此,改变肠道微生物群，改变胆汁酸代谢和/或增加IL-22水平可能对治疗PC

11、OS有价值。益生菌、益生元、合生元：通过促进宿主微生物的平衡可改善宿主的肠道健康18,益生菌和益生元的研究得到了人们的广泛关注。Askari等19开展了一项随机双盲安慰剂对照临床试验，将72例PCOS患者随机分为益生菌补充剂组（36例）和安慰剂组（36例）,持续补充8周混合益生菌，结果表明，益生菌补充剂降氐了PCOS患者的空腹血糖和血清胰岛素水平，可改善其代谢健康。Zhang等20使用二氢睾酮诱导建立了PCOS大鼠模型,分别探索Diane-35(雌激素和孕激素益生菌和小巢碱对PCOS大鼠的改善作用，研究显示Diane-35和益生菌治疗可以恢复PCOS大鼠的肠道菌群多样性，进而能够改善其生殖和代

12、谢功能。Zhang等21确定了益生菌乳双歧杆菌对14例PCOS患者的肠道微生物组、肠脑介质和性激素的影响。他们观察到9例患者的黄体生成素(luteinizinghormone,LH)和LH/卵泡刺激素(follicle-stimulatinghormone,FSH)水平显著下降，而性激素和肠道短链脂肪酸水平显著增加，最终改善PCoS。Li等22报道在昼夜节律失调诱导的PCOS大鼠模型中，罗伊氏乳杆菌干预导致狭义梭菌属和瘤胃球菌科以及肠道微生物群衍生的代谢物癸酸的减少，进而改善血脂异常，这可能为由节律紊乱导致的PCOS患者提供潜在的治疗方法。中药：ZhU等23研究显示，中草药桂枝茯苓丸处理PCO

13、S组中普雷沃氏菌相对丰度显著增加，瘤胃球菌科、螺旋体科的相对丰度显著降低,同时IL-6和肿瘤坏死因子-(tumornecrosisfactor-,TNF-a)释放减少，通过改变肠道菌群结构来改善胰岛素抵抗，以缓解全身炎症状态，进而改善PCOSoWU等24报道在PCOS样大鼠模型中补充柚皮素会改善代谢表型和生殖表型，其肠道菌群也发生了变化，其中普雷沃氏菌和挛生球菌属的丰度下降，丁酸单胞菌、螺旋体、副拟杆菌、丁酸球菌、链球菌、粪球菌的丰度上升；柚皮素对PCOS的改善可能与肠道微生物群和SIRT1信号通路的调节有关,这一研究可能为PCOS及相关疾病的治疗提供新的思路。Xue等25报道菊粉会导致双歧杆

14、菌增加，变形杆菌、幽门螺杆菌减少,进而改善PCOSoTan等26研究表明，榔皮素可以改善高脂饮食小鼠中的胰岛素抵抗，并恢复肠道微生物组，以此也可以作为治疗PCOS的一种潜在方法。艾塞那肽联合二甲双服：Gan等27通过对PCOS患者给予艾塞那肽和二甲双服治疗后，其代谢和内分泌标志物改善，收集粪便样品进行宏基因组测序，显示其中的拟杆菌、变形杆菌、厌氧丁酸菌等益生菌的丰度显著增加，表明艾塞那肽和二甲双服可以部分通过肠道微生物来发挥改善PCOS的作用。2. POI:POI是女性在40岁前由于卵巢功能减退而导致的一种临床综合征，其表现为月经紊乱(月经稀发或停经至少4个月高促性腺激素水平(其中FSH在间隔

15、超过4周的连续两次检测值均大于25L低雌激素水平28o在40岁以下的女性中，POI的发病率约为1%291近年来，随着女性结婚和生育年龄的增加，POl引起的生殖健康问题更加严重。POl的病因尚不清楚，近年来研究表明，POI患者与健康对照者的肠道菌群谱存在差异，这表明肠道菌群紊乱可能是POI的一个危险因素。肠道微生物组已被证明参与雌激素的肝肠循环，以调节血清中的雌激素水平301(1)POI的肠道微生态变化：CaO等31使用4-乙烯基环己烯二环氧化物诱导卵巢早衰小鼠模型，通过对POl组和对照组小鼠的新鲜肠道粪便样品进行16SrRNA测序,显示两组的肠道微生物群发生了变化，其中POI组的够样性较低，螺

16、杆菌、Odoribacter和另枝菌属的丰度较低,而梭菌、巴内氏菌、拟杆菌和黏液螺旋菌的丰度较高。WU等32首次通过对35例PoI患者和18名健康对照者的粪便样本进行16SrRNA测序，结果显示，POl患者的肠道微生物组成与健康对照组相比也发生了改变，其中，厚壁菌门、布雷德菌属、粪杆菌属在健康对照组中富集，拟杆菌属、丁酸单胞菌属、毛形杆菌属和萨特氏菌属在POI患者中显著富集。Jiang等33通过16SrRNA分析10例POl患者与10名健康对照者的粪便样品，结果显示，POl患者的肠道微生物群B多样性降低，与健康对照者相比，POI患者的Eggerthella和葡萄球菌属的丰度增加，而丛毛单胞菌属和巴恩斯氏菌的丰度显著下降。基于以上研究，临床和动物实验结果都表明PoI患者的肠道微生物群发生了变化，肠道微生物群改变可能会导致POI的发生发展。(2