最新新生儿坏死性小肠结肠炎临床诊疗指南要点.docx

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1、最新新生儿坏死性小肠结肠炎临床诊疗指南要点摘要坏死性小肠结肠炎(NEe)是新生儿尤其是早产儿的严重胃肠道疾病，其发病率和病死率高。存活的患儿可能遗留消化系统和神经系统后遗症。因此，防治NEC对提高新生儿存活率及生存质量具有重大意义。该指南基于目前国内外相关研究，采用证据推荐分级评估、制定与评价方法(GRADE),制定NEC临床诊疗循证指南，旨在为NEC的诊断和防治提供证据和参考。关键词坏死性小肠结肠炎；指南；新生儿正文坏死性小肠结肠炎(necrotizingenterocoIitis,NEC)是新生儿期一种严重的胃肠道疾病，也是新生儿重要的死亡原因之一，存活患儿可能遗留短肠综合征、肠狭窄及神经

2、系统发育异常等后遗症。据报道，在新生儿重症监护室，NEC的发病率为2%5%,其中极低出生体重(Verylowbirthweight,VLBW)儿发病率为4.5%8.7%,病死率为20%30%,超低出生体重(extremelylowbirthweight,ELBW)儿病死率则高达30%50.。早期识别NEC临床表现、及时诊断和治疗，对降低NEC病死率极为重要。本指南基于目前可获取的证据制定NEC临床诊疗方案，为NEC的诊断和防治提供证据和参考。本指南系统检索了从各数据库建库至2020年8月1日的相关文献，其中英文数据库包括PubMedEMBASE、WebofScienceTheCochraneL

3、ibrary;中文数据库包括中国知网、万方数据库。本指南的文献证据水平和推荐等级采用推荐分级评估、制定与评价方法（GradingofRecommendationsAssessment,DeveIopmentandEvaIuation,GRADE）,将证据质量分为“高、中、低和极低”4个等级（表1）,推荐强度分为“强推荐”和“弱推荐”2个等级4。“强推荐”指当干预措施明确显示利大于弊或弊大于利时所作推荐：“弱推荐”指当利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当时所作推荐。本指南（国际实践指南注册号：IPGRP-2020CN004）的目标使用者为新生儿内外科医生、护理人员等，适用人群为新生儿。N

4、EC定义和分期5:NEC是新生儿期严重的胃肠道疾病，临床上主要表现为腹胀、呕吐、腹泻、便血，可出现休克或多器官功能衰竭，腹部X线检查以肠壁积气为特征。NEC分期依据修正BelI-NEC分级法，分为川期（Ia、lb、Ila、lib、IIIaIIIb）o1NEC的预防推荐意见1:推荐有早产风险的母亲产前应用糖皮质激素（A级证据，强推荐）。推荐意见2：推荐早产儿延迟结扎脐带（B级证据，强推荐）。推荐意见3:推荐使用布洛芬关闭早产儿合并血流动力学改变的动脉导管未闭（hemodynamicalIysignificantpatentductusarteriosus,hsPDA）（B级证据，强推荐）。推荐意

5、见4：推荐避免ELBW儿持续较低的血氧饱和度（B级证据，强推荐）。推荐意见5:不推荐母亲哺乳期补充益生菌预防早产儿NEC（C级证据，弱推荐）。推荐意见6:不推荐常规添加益生菌预防NEC（B级证据，弱推荐）。推荐意见7：不推荐常规添加乳铁蛋白预防NEC（C级证据，弱推荐）。推荐意见8：不推荐使用免疫球蛋白预防NEC（C级证据，强推荐）。产前使用糖皮质激素可促进胎肺成熟，减少新生儿呼吸窘迫综合征（respiratorydistresssyndrome,RDS）的发生。2019年欧洲早产儿RDS防治指南推荐，对于所有孕周34周有可能发生早产风险的孕妇，产前给予1个疗程糖皮质激素6。一项COChran

6、e系统评价显示，具有早产风险的产妇产前使用糖皮质激素可减少早产儿RDS的发生，同时还降低了NEC的发生风险7。欧洲围产医学会6和美国妇产科医师学会8均推荐对不需要窒息复苏的新生儿延迟至少3060s后结扎脐带。研究发现，延迟结扎脐带可增加新生儿血容量，增加肠黏膜血供，减少肠黏膜缺血缺氧性损伤，从而降低早产儿NEC的发生率970。在VLBW儿中，动脉导管未闭（patentductusarteriosus,PDA）发病率为30%,仅30%PDA在生后Iod内自行关闭，而合并hsPDA则难以自行关闭11。因hsPDA可能存在大量左向右分流，可引起肺水肿及肠道供血不足，从而导致早产儿NEC、支气管肺发育

7、不良等严重合并症。2020年中国早产儿支气管肺发育不良临床管理专家共识推荐，对于合并hsPDA患儿采用环氧化酶抑制剂进行药物关闭12。引味美辛是最早用于关闭PDA的环氧化酶抑制剂，但叫味美辛可能导致流向多个器官的血流减少，引起肾功能损伤、胃肠出血或穿孔、血小板功能改变和脑血流障碍等13。布洛芬是另一种环氧化酶抑制剂，其胃肠道及脑血流动力学副作用较叫味美辛发生率低。一项Cochrane系统评价比较了叫味美辛和布洛芬治疗早产儿PDA的作用，发现口服布洛芬不仅可有效关闭PDA,还可降低早产儿发生NEC的风险14。对乙酰氨基酚也是常用的环氧化酶抑制剂。系统评价显示，对乙酰氨基酚4560mg(kgd),

8、持续27d可有效关闭PDA,且肠道出血及肾脏损伤发生率比布洛芬更低15,但该剂量远高于新生儿镇痛和发热的推荐剂量。有研究认为，大剂量使用对乙酰氨基酚超过2d可能导致患儿肝衰竭16。而且，分层分析发现，早期使用对乙酰氨基酚对超早产儿关闭PDA的初始成功率(27%)明显低于布洛芬(48%)17o因此，目前临床上仍多使用布洛芬关闭早产儿hsPDA。关于ELBW儿的适宜血氧饱和度尚有争议。研究发现，低血氧饱和度(85%89%)与较高的血氧饱和度(91%95%)相比，可减少需要治疗的早产儿视网膜病(retinopathyofprematurity,ROP);但两者在患儿脑瘫、失明发生率及纠正胎龄1824

9、月龄时的病死率方面无明显差异；相比血氧饱和度91%95%组，低血氧饱和度组患儿在新生儿期的病死率及严重NEC的发生风险更高18。因此，推荐避免ELBW儿持续较低的血氧饱和度。有研究发现，母亲口服益生菌可通过乳汁分泌改变早产儿肠道微生物群,还可增加乳汁中的转化生长因子和IgA的含量，增强早产儿肠道免疫功能19o但Cochrane系统评价显示，母亲哺乳期给予益生菌并未降低NEC发生率及严重程度20。因此不推荐母亲补充益生菌预防早产儿NEC。肠道微生态失调，益生菌的破坏和潜在致病菌的过度生长是早产儿NEC发生的重要原因21-22。研究发现，健康母乳喂养婴儿的肠道微生物群中富含双歧杆菌和乳酸菌23,而

10、配方奶喂养婴儿肠道内更容易定植大肠杆菌、艰难梭菌等非益生菌24。多个研究及系统评价发现，益生菌可降低早产儿NEC、败血症发生率及新生儿病死率25-29。2020年欧洲儿科胃肠肝病和营养学会推荐在安全的情况下，给予早产儿双歧杆菌等益生菌可降低早产儿发生NEC的风险29。但一项多中心随机对照研究(n=1315)发现，早期给予双歧杆菌(BBG-001)并未降低早产儿NEC和败血症的发生风险30。迄今益生菌应用于NEC预防的最佳菌株、剂量和给药时间尚无一致意见。有研究发现益生菌菌株也可引起败血症31-34。因此益生菌用于早产儿NEC预防的作用还需进一步研究。乳铁蛋白是一种铁结合糖蛋白，它不仅参与铁转运

11、，还具有抗菌、抗氧化、抗炎、免疫调节等功能，被认为是一种很好的营养物质35。多中心随机对照研究及Cochrane系统评价发现，肠内喂养添加乳铁蛋白可降低晚发型败血症发生率，但住院时间、NEC发生率、病死率并无差异36-37。因此，乳铁蛋白对NEC有无预防作用还需要更多高质量研究的证据。口服免疫球蛋白对胃肠道黏膜有保护作用，抑制促炎因子的释放可对抗胃肠道感染，可能会预防NEC的发生。但关于口服免疫球蛋白对NEC预防的研究报道不一致。有研究发现，口服IgA或IgG可降低早产儿NEC的发生率38。但多中心双盲随机对照研究(randomizedcontrolIedtriaI,RCT)及Cochrane

12、系统评价显示，口服免疫球蛋白并不能降低NEC发生率及严重程度39-40。也有研究认为静脉补充免疫球蛋白可增加早产儿免疫力，可能会降低NEC发生风险41。但2020年一项COChrane系统评价结果显示，静脉预防性使用免疫球蛋白并不能减少早产儿NEC的发生率42。故不推荐使用免疫球蛋白用于预防早产儿NECo2预防NEC的喂养策略2.1乳类选择推荐意见1:推荐首选亲母母乳喂养，当其不足或缺乏时，使用捐赠人乳替代(B级证据，强推荐)。推荐意见2：在亲母母乳或捐赠人乳不足或缺乏情况下，推荐使用标准配方奶，不推荐常规使用水解蛋白配方奶(C级，弱推荐)。母乳含有多种糖蛋白、免疫球蛋白、溶菌酶等抗微生物活性

13、物质，有助于新生儿抵抗微生物感染。世界卫生组织(WorIdHealthOrganization,WHO)及新生儿喂养指南中均推荐首选亲母母乳喂养43。一项前瞻性研究发现,相比早产儿配方奶喂养，亲母母乳喂养可降低早产儿NEC发生风险(0R=0.62,95%CI:0.5,77)44o早产儿母亲可能出现泌乳激活延迟，导致产后14d内泌乳量不足45。当亲母母乳不足时，推荐使用捐赠人乳。一项Cochrane系统评价显示，配方奶喂养的早产儿发生NEC风险为捐赠人乳喂养婴儿的1.87倍46。因此，推荐首选亲母母乳喂养,当其不足或缺乏时，使用捐赠人乳替代。在缺乏亲母母乳或捐赠人乳时，有研究者认为水解蛋白配方奶

14、分子量小，能较好促进胃排空、肠转运及小肠酶活性，可减少早产儿肠道并发症的发生47。但新近一项Cochrane系统评价显示，相比标准配方奶喂养，水解蛋白配方奶喂养并不减少早产儿发生NEC的风险，且水解蛋白喂养组的体重增长速度较慢48。2.2母乳强化剂的使用推荐意见1:推荐按个体化原则添加母乳强化剂(humanmiIkfortifier,HMF)(B级证据，强推荐)。推荐意见2：推荐根据可获得性，选择人乳或牛乳来源的HMF(B级证据，强推荐)。HMF包含了多种营养素，在母乳中添加HMF可满足早产儿的生长发育需求，减少宫外发育迟缓。早产儿母乳强化剂使用专家共识建议，出生体重1800g的早产儿，母乳喂

15、养量达5080mL(kgd)时开始在母乳中添加HMF49o早产儿喂养不耐受临床诊疗指南(2020)指出，添加HMF不会增加早产儿喂养不耐受(feedingintolerance,Fl)的风险，推荐按个体化原则添加HMF50。COChrane系统评价显示，HMF可增加体重、身长、头围的增长速度，且不会增加NEC的风险51。故推荐按照个体化原则添加HMF。HMF多来源于巴氏消毒的人乳及牛乳。关于人乳来源或牛乳来源的HFM对早产儿NEC发生率是否有影响，尚无统一结论。有研究发现，使用牛乳来源的HFM早产儿发生NEC的风险较高52。但一项Cochrane系统评价显示，牛乳来源和人乳来源的HMF对于新生儿NEC及严重程度发生的风险、体重增长及病死率无明显差异53。故推荐根据可获得性，选择人乳或牛乳来源的HMFo2 .3喂养方式推荐意见1:推荐早期微量喂养(C级证据，强推荐)。推荐意见2：推荐根据患儿耐受度，按个体化原则进行积极喂养加量(B级证据，强推荐)。推荐意见3:推荐间断性喂养(B级证据，强推荐)。推荐意见4：不推荐常规监测早产儿胃残余量(B级证据，弱推荐)。中国新生儿营养支持临床应用指南54及加拿大的极低出生体重儿喂养指南43均推荐早期微量喂养促进肠道成熟。研究发现，给予VLBW儿1020mL(kgd)的初始微量喂养，持续37d,可降低NEC的发生