最新利奈唑胺抗结核治疗专家共识要点.docx

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1、最新利奈嘎胺抗结核治疗专家共识要点摘要利奈哇胺是治疗耐多药结核的核心药物。2018年中华医学会结核病学分会发布了利奈唆胺抗结核治疗专家共识。随着利奈理胺在临床广泛使用、临床医生对利奈座胺认识的提高以及研究取得更多进展，中华医学会结核病学分会再次组织专家对此共识进行了更新，形成利奈喋胺抗结核治疗专家共识（2022年版），以期对临床工作发挥指导作用。共识中包含了利奈哩胺的分子结构与作用机制、药效学研究、药代动力学研究、临床应用研究、适应证、禁忌证及相对禁忌证、剂量、用法及化疗方案的制定、不良反应和临床应用注意事项几部分。这一版更新了利奈喋胺的耐药机制，并根据推荐意见分级的评估、制订及评价（GRAD

2、E）方法对医学证据评级和进行推荐。根据世界卫生组织（WHo）2021年全球结核病报告，估算全球每年新发结核病患者约为990万例，中国患者占8.5%,约84.2万例，排名第二；2020年全球经细菌学确诊的肺结核占总患者的59%,中国为55%;全球新发细菌学确定的利福平耐药结核病（rifampicinresistanttuberculous,RR-TB）为15.8万例，中国约1.6万例，也位居世界第二lo全球范围内，结核病仍然是导致死亡的十大原因之一。近年来,利奈嘎胺在治疗耐多药结核病（multidrugresistanttuberculosis,MDR-TB）和利福平耐药结核病中的作用进一步得到

3、了国际、国内专家的肯定。2019WHe）综合指南：耐药结核病的治疗2及中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识（2019年版）3中将其列为长疗程方案中A组首选药物。2018年，中华医学会结核病学分会曾发布了利奈喋胺抗结核治疗专家共识4,该共识对指导利奈喋胺在结核病中的临床应用起到了重要作用。近年来，随着利奈喋胺在临床使用越来越广、临床医生对利奈唆胺认识的提高以及利奈嘎胺的研究进展，需要对利奈嘎胺抗结核治疗专家共识进行修改与完善。鉴于此，中华医学会结核病学分会组织专家对此进行了更新，以供国内同道借鉴。本共识采用WHo推荐的推荐意见分级的评估、制订及评价（GRADE）方法对医学证据评级和推荐，强烈

4、推荐（1级）明确显示干预措施利大于弊，有条件性推荐（2级）提示利弊不确定或无论证据级别的高低均显示利弊相当。证据质量及其定义如下。高质量（八）:对估计的效应值非常确信，估计值接近真实值，进一步研究基本不改变该估计效应值的可信度。中等质量（B）:对估计的效应值确信程度中等，估计值有可能接近真实值，但仍存在二者不相同的可能性,进一步研究有可能改变该估计效应值的可信度o低质量（C）:对估计的效应值确信程度有限，估计值与真实值可能不同，进一步研究极有可能改变该估计效应值的可信度。极低质量（D）:对估计的效应值不能确信，估计值与真实值很可能完全不同，进一步研究有可能不确定该估计效应值的可信度。一、分子结

5、构与作用机制利奈哇胺属恶理烷酮类抗菌药物。利奈理胺化学名称：(三)-N3-3-氟-4-(4-吗咻基)苯基-2-氧代-5-恶唾烷基甲基-乙酰胺，分子式为C16H20FN3O4,相对分子质量为337.35。2007年12月，我国国家药品监督管理局批准利奈哩胺上市，适用于革兰阳性球菌感染。利奈哇胺为细菌蛋白质合成抑制剂,与结核分枝杆菌核糖体50S亚基结合,抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而在翻译的早期阶段抑制细菌蛋白质合成5,6o由于该药独特的作用部位和方式，故与其他的蛋白质合成抑制剂间无交叉耐药发生，与常用的抗结核药物之间无交叉耐药性，在体外也不易诱导细菌耐药性的产生4,7

6、o由于人类线粒体核糖体RNA与细菌核糖体靶点具有同源结构，利奈喋胺还可与人线粒体结合并抑制蛋白质合成，这是临床使用中的毒性机制8,9。在我国的耐多药结核病(multidrug-resistanttuberculosis,MDR-TB)菌株中利奈哇胺的耐药率达10.8%,在广泛耐药结核病(extensivedrugresistanttuberculosis,XDR-TB)中则高达60%10,rplC和E基因的突变可能与结核分枝杆菌对利奈座胺的耐药性相关10,11,12,13,14,15o二、药效学研究大量体外实验研究显示，利奈嘎胺具有较强的抗分枝杆菌作用，其抗结核分枝杆菌的最低抑菌浓度(mini

7、muminhibitoryconcentration,MIC)值为0.1251.000mgL,对敏感菌株和耐药菌株均具有同等的抗菌活性，对快速增殖菌和静止期菌群均具有抗菌作用16,17,18o在体外中空纤维感染模型和动物模型中进行实验，利奈喋胺和贝达喋咻联合使用对H37Rv和18b菌株在两种代谢状态下（对数期和持留期）有协同杀菌作用19o除了杀菌作用外，利奈喋胺对感染免疫反应的各个方面也有影响20o体外和临床前的证据表明，利奈哩胺在内毒素或病原体的刺激下抑制免疫细胞的吞噬能力、细胞因子的合成和分泌以及免疫相关基因在mRNA水平的表达。利奈唾胺的免疫调节作用不仅可以减轻感染时促炎细胞因子过度或长

8、时间释放所引起的炎症损伤，而且可以用于减轻非感染性炎症的症状。利奈唆胺的24h内血药浓度-时间曲线下面积（AUCO24）达到96mgh-1L-1阈值时，线粒体酶基因抑制达到50%21,产生毒性作用。利用中空纤维感染模型研究发现，利奈理胺最佳的分枝杆菌灭菌活性与AUeO24MIC相关，该比值为119时达到了最佳的微生物杀灭效果22o在利奈理胺剂量为300和600mg/d（或每隔Id使用2倍的该剂量）时，分别在87%和99%的患者中实现了这一目标。但300mg/d未达到与利奈哩胺毒性相关的AUCO24,600mg/d时20%的受试者中达到该毒性相关剂量22。这提示利奈理胺300mg/d表现良好，我

9、们可以进一步在试验中探讨最佳剂量。三、药代动力学研究利奈哩胺口服吸收迅速、完全，60Omg/d、每12小时1次，0.52.0h达峰,峰值血清浓度为10.314.7mgL4食物的存在不影响其吸收，与氢氧化镁和氢氧化铝等抗酸剂合用对口服吸收没有影响，因此在临床症状稳定的患者中给药途径可以从静脉注射改为口服。口服利奈喋胺的生物利用度接近100%5,6,并显示出良好的组织渗透性，在肺泡上皮表面衬液、支气管黏膜、干酪样肉芽肿和脑脊液中浓度高5,23,24,25o在病变骨组织、脓液和肉芽组织样本中浓度也较高26,27o利奈唆胺的血浆蛋白结合水平约为31%,分布体积接近全身含水量40-50L,血浆半衰期为3

10、.4-7.4ho约65%的药物通过非肾脏清除，成为无活性代谢物，即氨基乙氧基乙酸代谢物（八）和羟乙基氨基乙酸代谢物(B)。约30%的药物在尿液中以原型排泄，约50%作为无活性代谢物随尿排出。细胞色素醐P450在利奈唆胺代谢中起次要作用。老年患者、轻中度肝损害或慢性肾功能衰竭患者的利奈理胺血浆浓度与健康或年轻志愿者相似，因此无需调整剂量。但许多研究发现肌酎清除率降低是血液学不良事件的风险因素。对肾功能不全患者，利奈哩胺的二种主要代谢产物可能会产生蓄积，且随肾功能不全的严重程度增加而增加，但蓄积的临床意义未知。因此，建议对严重肾功能不全患者应仔细评估。儿童利奈哇胺的清除率高于成人,导致儿童每公斤体

11、重对药物的日剂量要求更高6,28o利奈嘎胺表现出非线性的药代动力学29,因此基于剂量的分析不能准确反映利奈嘎胺的暴露-反应关系。利奈哩胺的治疗窗口窄，通过血药浓度监测(therapeuticdrugmonitoring,TDM)可以分析利奈喋胺的个体最佳药物剂量2,8,28,30o目前已有简单、无创的测试(如唾液样本)方法用于利奈嘎胺的TDM31,32,33o四、临床应用研究1 .利奈睫胺治疗MDR/XDR-TB的有效性评估：荟萃分析结果显示，利奈哇胺治疗组的治疗成功率为77.36%(95%CI71.38%82.83%),痰培养阴转率为88.45%(95%CI83.82%92.38%)7,34

12、。在XDR-TB患者中，利奈嗖胺治疗组的痰培养阴转率和治疗成功率也分别达到93.2%和67.4%35o一项评估患者治疗成功或死亡与单个药物使用关系的荟萃分析显示，利奈唆胺的使用与治疗成功呈正相关，也与降低病死率显著相关36。但是含利奈喋胺的方案治疗成功率仅为77.36%(95%CI71.38%82.83%,P=0.0365),远低于痰培养阴转率，这可能和失访、治疗失败、因不良反应而停药及复发有关34o我国的一项回顾分析显示，使用含利奈喋胺的方案可以使XDR-TB患者获得良好治疗结果的可能性几乎高出27倍37;另一项回顾性研究结果显示，使用含利奈唾胺治疗方案的耐多药结核性脑膜炎患者的病死率显著低

13、于对照组38o基于一项南非的临床研究39,2020年的WHO结核病整合指南中推荐，在实施性研究的条件下对氟喋诺酮类耐药的、既往未暴露于贝达喋咻和利奈喋胺或暴露时间短于2周的MDR/RR-TB患者，可使用疗程6-9个月的BPaL(贝达喋咻、普瑞玛尼、利奈座胺)方案40o这个方案在全球范围内不能作为常规方案使用，仍需要更多疗效和安全性方面的证据。对于无法根据WHO现有建议制定有效方案的患者，BPaL方案可作为最后手段。该方案也可以用于符合条件的HIV感染患者。对肺外结核，我国的一项研究发现，含利奈唆胺方案治疗治疗术后耐多药脊柱结核患者，成功率为12/16,治疗失败率为4/16,植骨融合率为13/1

14、6,临床疗效确切41o2 .利奈理胺治疗MDR/XDR-TB的安全性评价：利奈喋胺长期使用的安全性和耐受性仍是值得关注的问题。耐多药治疗的不良事件检测报告显示42,利奈喋胺相关不良事件依次为：周围神经病变（40.2%,括号内为发生率,下同）、贫血（26.1%）、视神经病变（5.4%）、肾功能衰竭（5.4%）、骨髓抑制（3.3%）和血小板减少（3.3%）,少见不良事件有胰腺炎、腹泻、低钾血症、恶心呕吐、念珠菌病、鼻出血、听力下降、肝毒性、胎动增加、高乳酸和皮疹43,44。因严重不良反应而停用利奈喋胺的比例为14.1%45o多篇文献报道神经病变为不可逆性8,28,但神经病变和使用剂量、治疗时间及累

15、积剂量的相关性仍未达成统一意见28,46o利奈喋胺骨髓抑制多与高剂量使用相关34o3 .利奈睫胺治疗MDR/XDR-TB的剂量和疗程：目前关于利奈哩胺的剂量和疗程尚无统一的意见。文献报道利奈喋胺的疗程为136个月，剂量有300l200mgd,世卫组织推荐至少使用6个月，全程使用更能获益2,40,47o600mg/d的剂量似乎在疗效和毒性之间取得平衡，但尚无定论48,49o也有作者认为强化期使用利奈唾胺1200mg/d能获得较高的早期杀菌活性，但该剂量与毒性显著相关50o减少利奈喋胺的剂量可降低骨髓抑制的发生率，但不能降低神经系统不良反应的发生率35o有条件的地区，可以通过对利奈嘎胺的血药浓度监

16、测，来确定最佳个体给药剂量2,8,28,30,50。4 .利奈唆胺在结核性脑膜炎（tuberculousmeningitis,TBM）中的应用：目前，利奈喋胺治疗结核性脑膜炎的临床证据有限，合适的剂量与疗程尚未确定。2019中国中枢神经系统结核病诊疗指南推荐强化期的抗结核治疗采用利奈嘎胺静脉使用，可能使重症患者获益51o回顾性研究提示，在重症结核性脑膜炎及儿童结核性脑膜炎中加用利奈喋胺可获益52,53o5 .利奈理胺在特殊人群中的应用：老年人和1014岁的儿童使用利奈理胺比较安全2,3,4,40,47o在儿童中长期使用（28d）利奈喋胺的报道较少54,55o有报道利奈座胺用于年龄VlO岁的儿童（中位年龄为3.6岁），中位治疗