2024新型抗癫痫药物的优势与挑战.docx

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1、2024新型抗癫痫药物的优势与挑战近年来,一些新型抗癫痫药物(anti叩ilepticdrugs,AEDs)陆续应用于临床,尽管其疗效并未改变超越传统AEDs,但却让患者和医生有了更多的选择。与传统AEDs相比，新型AEDs具有更合理的药动学特性和较少的药物相互作用，患者依从性更好。新诊断的癫痫患者及以往使用传统AEDs联合治疗仍不能控制发作的患者均可依据发作类型合理选择新型AEDso下面将从作用机制分类阐述各种新型AEDs的优势和当前所面临的挑战。作用于离子通道一新型药物的第一方阵离子通道在调节神经元兴奋性中具有重要作用，既往的研究也提示钠通道、钙通道、钾通道等多种离子通道与癫痫发病机制相关

2、。因而作用于离子通道的新型AEDs成为当前研究和临床应用的热点。拉莫三嗪1 .作用机制:拉莫三嗪(IamOtrigine,LTG)的化学结构为3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-124-三嗪，阻断兴奋性电压依赖钠离子通道，可同时抑制兴奋性递质谷氨酸释放，发挥广谱抗癫痫作用。2 .药代动力学:LTG口服后吸收迅速，23小时后血药浓度达高峰。半衰期约24小时，55%与血浆蛋白结合,分布容积122Lkg,生物利用度接近100%oLTG进入体内后几乎全部在肝脏代谢，约90%的药物作为2N-葡萄糖醛酸结合物随尿排出。它与酶诱导药物之间有相互作用，如与苯巴比妥、苯妥英、卡马西平同时使用时，因增强拉莫

3、三嗪的代谢，故需较大剂量；而丙戊酸与拉莫三嗪竞争肝药物代谢酶，可降低拉莫三嗪代谢，平均半衰期延长近2倍故与其合用时应缓慢加量临床使用无自生诱导作用。3 .临床应用:该药除肌阵挛发作以外，可用于其他所有癫痫发作形式。可单药或多药联合治疗使用。其优势在于与卡马西平或苯妥英钠相比，耐受性更好，依从性更高。与丙戊酸相比，不良反应更小，尤其是对女性患者，不会引起体重增加，较少影响性激素，鲜有致畸报道。此外，拉莫三嗪还具有一定的抗抑郁作用。尤其适用于女性、老年人及青春期患者。对不典型失神发作及失张力型发作疗效较好，其次为强直阵挛性发作。在多药治疗中，拉莫三嗪与丙戊酸合用可获得叠加效果，对部分难治性癫痫患者

4、可能有效。4 .推荐用法:由小剂量开始服用，单药治疗时第12周25mgd,第34周50mgd,然后酌情加量，增加速度不超过50mg周。平均有效治疗维持量为100200mgd5 .不良反应:过敏性皮疹是拉莫三嗪最常见且最危险的副作用，多出现在使用拉莫三嗪的28周。严重不良事件还包括高敏性反应、关节炎、DICo其他有抽动、震颤、失眠、嗜睡、头痛、头晕、恶心、呕吐、复视、视物模糊、共济失调、嗜伊红细胞增多症、Stevens-Johnson综合征等。以下情况可使皮疹出现的概率增加：与丙戊酸合用；初始剂量超过推荐剂量；剂量增加速度超过推荐速度。出现皮疹时即应停用。奥卡西平1 .作用机制:奥卡西平(OXC

5、arbaZePineQXC)为卡马西平的酮基衍生物。机制与拉莫三嗪类似，主要通过阻断电压依赖钠离子通道发挥抗癫痫效应，同时还具有减少突触前的谷氨酸释放和影响钾离子释放的作用。2 .药代动力学QXC口服后迅速吸收，在体内迅速还原为其单羟基衍生物(MHD)o易通过胎盘和血-脑屏障，也能进入乳汁。OXC和MHD的半衰期分别为12.5小时和8-10小时。与血浆蛋白结合率分别为68%及38%o口服后90%经肾脏排泄，1%以原形药物从尿中排泄,与卡马西平相比，有较好的耐受性和较小的肝酶诱导作用。OXC及MHD可以抑制酶CYP2C19,提高通过此酶代谢的药物如苯妥英和丙戊酸的血药浓度；而卡马西平、苯妥英、苯

6、巴比妥及丙戊酸可使OXC血药浓度下降。OXC的药代动力学不受肝、肾功能不全影响。3 .临床应用:该药适用于5岁及5岁以上儿童和成人，单药或联合用药治疗原发性全面性强直-阵挛发作和伴或不伴继发性全面性发作的部分性发作。其优势在于作为卡马西平的衍生物，OXC药效与前者相似，但不良反应较少。在临床应用中，奥卡西平可以快速替换卡马西平(转换比率为卡：奥=1:1.5)。奥卡西平对性激素影响较小，可以避免卡马西平引起男性题叶癫痫患者睾酮水平降低，从而影响生殖能力的不良反应。4 .推荐用法:成人单药或联合治疗的起始剂量为600mgd,分2次给药。可隔周增加每天剂量，每次增加剂量不要超过600mgo维持剂量范

7、围在9001800mgd。儿童起始剂量为810mg(kgd),分2次给药。可隔周增加每天剂量,每次增加剂量不要超过IOmg/(kgd),最大剂量为46mg(kgd)05 .不良反应:严重不良反应包括低钠血症、皮疹、过敏性多器官功能障碍或SteVenS-JohnSOn综合征。对老年患者、伴发多种疾病者、有低血钠病史者、服用其他影响血钠水平的药物以及存在可疑低钠血症者，均应监测血钠浓度。治疗初期可出现一过性疲劳、头晕、头痛、嗜睡、记忆力受损、共济失调、定向力障碍、抑郁、震颤、视觉障碍等。托叱酯1 .作用机制托叱酯(t。Piramate,TPM)是由氨基磺酸酯取代单糖的新型抗癫痫药物,其化学结构为2

8、,3:4,5-二-O-(I-甲基乙叉)-B-D-比南果糖氨基磺酸,为一种微弱碳酸酊酶抑制剂，通过对电压依赖性钠和钙离子通道的调节及加强Y-氨基丁酸(GABA)所介导的氯离子内流从而起到抗癫痫的作用。2 .药代动力学TPM口服后吸收迅速，14小时后血药浓度达高峰,半衰期为21.5小时，血浆蛋白结合率为9%17%主要经肾脏排泄,80%以原型从尿中排除。本品与卡马西平、苯妥英、丙戊酸之间无相互作用。3 .临床应用:托口比酯对部分性(局灶性)癫痫的效果较好。推荐除失神发作和肌阵挛发作以外的所有发作形式中使用,包括West和Lennox-Gastaut综合征在内的难治性癫痫。其优势在于高效、广谱，可用于

9、初诊为癫痫患者的单药治疗，或曾经合并用药转为单药治疗的患者，也可用于添加治疗。4.推荐用法:从低剂量开始，缓慢加至有效剂量，以减少不良反应的发生。成人从每晚25mg开始，服用1周，以后每周加量25mg,分2次服用。目标剂量为100200mgd,部分患者需200400mgd才有效，分2次服用。616岁儿童从每晚0.5mgkg开始，服用1周，以后每周增加0.5mgkg,分2次服用。推荐日总量为48mg(kgd).5.不良反应:严重不良事件有肾结石、开角性青光眼、少汗、抑郁、精神错乱等。其他有代谢性酸中毒、体重下降、语言功能障碍、感觉异常、头疼、头晕、嗜睡、复视、眼球震颤、感觉异常、共济失调、意识模

10、糊、注意力受损、思维异常、体重减轻等。嘤尼沙胺嘤尼沙胺(ZoniSamide,ZNS)主要通过阻断电压依赖性钠和钙离子通道发挥抗癫痫作用。目前作为添加治疗用于控制部分性发作。依据2013年国际抗癫痫联盟(ILAE)抗癫痫药物单药治疗循证指南，推荐ZNS用于成人部分性(局灶性)发作初始单药治疗(A级证据)。不良反应包括疲劳、感觉异常、肾结石等。增强抑制性递质Y-氨基丁酸新型药物的中流砥柱Y-氨基丁酸Maminobutyricacid,GABA)为中枢神经系统最重要的抑制性递质，在突触结构中广泛分布，介导抑制性传递作用，部分新型AEDs通过增强中枢神经系统中GABA的作用而达到治疗效果。氨己烯酸1

11、 .作用机制:氨己烯酸(Vigabatrin,VGB)的化学名为Y-乙烯氨基丁酸,可以通过血-脑屏障,通过不可逆性抑制GABA转氨酶，增加脑内GABA浓度而加强抑制作用,动物实验证明，将VGB注入中脑，特别是黑质区域，有很强的抗癫痫作用，而注入脑的其他部位则无作用，表明VGB通过脑的局部起作用。2 .药代动力学VGB以S(+)和R(一)两种形式存在,S(+)具有药理效应，口服吸收迅速，12小时达高峰，半衰期为68小时，VGB不与血浆蛋白结合,也不被肝代谢,主要经肾排泄,S(+)和R(一)生物利用度分别大于50%和65%oVGB对肝药酶无诱导作用，很少与其他抗癫痫药发生相互作用，但已有学者报道，

12、VGB可导致苯多英钠血浓度下降20%30%,但具体机制不详。3 .临床应用：一项长达10年的临床研究发现，其可使一半难治性癫痫患者的发作频率减少50%以上对部分性(局灶性)发作的疗效优于全面性发作,对婴儿痉挛症、Lannox-Gastaut综合征等也有部分疗效。难治性部分性(局灶性)发作患者在单药治疗和联合治疗均失败时，可试用VGBo对继发性全面性癫痫疗效较差，但氨己烯酸可能加重肌阵挛发作和失神发作。4 .推荐用法:小剂量开始，缓慢加量。成人初始剂量为500mgd,分2次口服,以后每隔1周增加500mgd,最大剂量不超过4gd,维持剂量100O3000mgd,分2次服用。儿童初始剂量40mg(

13、kgd),逐渐增力口80100mg(kgd),分12次服用。5 .不良反应:可能引起GABA介导的视网膜细胞毒性作用,患者出现不可逆视野缺损。此外，还可出现抑郁、精神错乱、疲劳、嗜睡、头昏、头痛、易激动、无力、共济失调、眼球震颤、复视、恶心、腹痛、记忆障碍、体重增加、偶尔意识改变，儿童服用后，常见不良反应为激动及攻击行为。可加重肌阵挛和失神发作。替加宾1.作用机制：替加宾(余9旃四加8)的化学结构为(一)邓)-1-4,4-二(3-甲基-2-口塞吩)-3丁烯基-3-哌嚏酸，可通过血-脑屏障，TGB是皮质和海马的GABA转运体(GAT-I)的选择性抑制剂，抑制神经元和神经胶质细胞对GABA再摄取，

14、增加突触部位GABA的水平，延长抑制性突触后电位。2 .药代动力学:口服后吸收迅速，0.52小时达高峰，半衰期4.5-13.5小时，平均约7小时，血浆蛋白结合率为95%以上，与其他抗癫痫药合用时清除率增加：3 .临床应用:目前应用于部分性(局灶性)发作的添加治疗，其单药治疗的有效性研究仍在进行中。一些研究比较了TGB与安慰剂和丙戊酸的疗效，结果显示,在成人局灶性发作和儿童LennoX-GaStaUt综合征治疗中,TGB无论是作为添加治疗或是单药治疗均更为有效。但由于其骨髓和肝脏毒性作用，应用受到限制。作为添加药治疗难治性癫痫，耐受性较好。常见不良反应包括头晕、嗜睡、头痛、震颤等。抑制NMDA受

15、体新型药物的另辟蹊径谷氨酸为中枢神经系统的兴奋性递质，在正常人中与GABA处于动态平衡状态而达到调节中枢神经系统兴奋性的作用。N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-asparticacidreceptor,NMDAR)为谷氨酸受体的一个亚型另一部分新型AEDS通过拮抗抑制NMDAR,降低兴奋性递质的活性而起到抗癫痫作用。非氨酯1 .作用机制:非氨酯(felbamate,FBM)的化学名为2-苯基-1,3丙二酚二氨基甲酸酯。结构类似眠尔通，它通过抑制NMDAR,加强GABA效应而达到抗癫痫作用，也可通过抑制发作的扩散和提高癫痫刺激阈而减少发作频率。2 .药代动力学:口服吸收率为90%

16、以上，16小时血药浓度达高峰,半衰期为2023小时,蛋白结合率为22%25%,吸收量的40%49%以原形经肾脏排泄,40%被肝脏细胞色素P450代谢，苯妥因和卡马西平可增加FBM的排除，FBM可以增加大多数抗癫痫药的血药浓度，但FBM可使CBZ血浓度下降。3 .临床应用:用于治疗泛化为或者未泛化为全面性发作的难治性部分性(局灶性)发作，特别是LennoX-GaStaUt综合征。因临床使用后曾出现两个严重的毒性反应：再生障碍性贫血和肝脏毒性，在很多国家未获批准。仅用于其他抗癫痫药无效的耐药性癫痫，用药期间应定期监测血常规及肝功能。4 .推荐用法:成人添加治疗初始剂量600mgd,分2次，儿童为15mg(kgd),分次服用。成人每周增加6001200mgd,维持量12002400mgdo