《人尿源蛋白粗品生产质量管理指南》.docx

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1、CBPIA中国生化制药工业协会标准ChinaBiochemicalPharmaceuticalTndustryAssociationStandardT/CBPIA00062023人尿源蛋白粗品生产质量管理指南（征求意见稿）发布ISSUed：2023-xx-xx实施Implemented：2023-xx-xx中国生化制药工业协会发布IssuedbyChinaBiochemicalPharmaceuticalIndustryAssociation目录I前言111范围12规范引用文件13术语和定义24一般要求35质量管理56组织机构和人员107生产场地及设施设备128采购控制和物料管理169人尿源蛋

2、白粗品生产管理1810质量控制22H顾客管理和售后服务24附录A26尿源蛋白粗品生产用人尿液及尿液吸附物26附录B34人尿源蛋白粗品质量标准34参考文献38本指南按照GB/TLl2020标准化工作导则第1部分：标准化文件的结构和起草规则的规定起草。本指南适用于人尿源蛋白粗品生产管理、质量保证及控制、追溯管理等活动。药品上市许可持有人或原料药登记人对人尿源蛋白类制剂及其原料药从起始物料获取、中间体生产到原料药生产等工艺链质量控制可以参照本指南执行。值得注意的是，如涉及人尿源蛋白粗品生产过程变更的，应当按照现行法规和变更技术指南要求执行，不得依据本指南改变已批准的注册或登记工艺。本标准由中国生化制

3、药工业协会提出并归口管理。本指南起草单位：中国生化制药工业协会、*本指南主要起草人（按拼音姓氏排序）：1范围本指南规定了人尿源蛋白粗品生产过程、质量管理和控制及追溯管理的一般要求。药品上市许可持有人（以下简称MAH）或原料药登记人对人尿源蛋白类制剂及其原料药从起始物料获取、工艺中间体生产到原料药生产等工艺链质量控制可以参照本指南执行。本指南中所称产品是指人尿源蛋白粗品及上下游工艺链涉及的工艺中间体、原料药和制剂成品。但本指南并不适用于人尿源蛋白制剂成品及原料药。2规范引用文件下列文件对于本指南的应用是必不可少的。凡是标注日期的引用文件，仅标注日期的版本适用于本指南。凡是不标注日期的引用文件，其

4、最新版本适用于本指南。 中国药品生产质量管理规范（2010版）及其生化药品附录 ICHQ7原料药GMP指南 中华人民共和国药典（2020年版）及其三部生物制品通则生物制品病毒安全性控制要求ICH5A（R2）来源于人或动物细胞系生产技术产品的病毒安全评价 GB/T50457医药工业洁净厂房设计标准 GB/T1.1-2020标准化工作导则3术语和定义下列术语和定义适用于本指南。3.1 起始物料在本指南中是指用于生产人尿源蛋白粗品的新鲜人尿液。3.2 人尿液在本指南中是指用于生产人尿源蛋白粗品所用的自健康人群在规定时间内收集的新鲜尿液，包括孕妇尿，绝经期妇女尿和男性尿等，并符合相应的质量标准。3.3

5、 多人份尿液又称混合人尿液。即汇集混合的用于批人尿源蛋白粗品生产的多人份尿液。汇集方式应当将孕妇尿、绝经期妇女尿和成年男性尿分别汇集或根据工艺需要将不同来源尿液进行混合以生产不同制剂产品。3.4 工艺中间体本指南工艺中间体是指其在成为交付的人尿源蛋白粗品前需进一步地分离、纯化等处理的生产过程中间产物。例如：尿浓缩吸附物。3.5 人尿源蛋白粗品本指南所指人尿源蛋白粗品是生产人尿源蛋白原料药的起始物料，需经进一步的分离、纯化、病毒去除或灭活等原料药生产工艺的处理才能成为人尿源蛋白原料药。3.6 过程控制在本指南中指生产过程中为监测、必要时调节工艺和/或保证工艺中间体、人尿源蛋白粗品符合预定的可接受

6、标准或规范而进行的检查、检验以及对生产工艺过程中工艺参数的控制。3.7 批在本指南中指经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的人尿源蛋白粗品。在连续生产的情况下,批可指生产的一个具体部分，由一个固定量或一个固定的时间间隔内所生产的量来确定。3.8 供尿人群本指南中的供尿人群是指能提供符合可接受标准的、供生产人尿源蛋白粗品的新鲜人尿液的人群。该人群的身体健康状况应符合一定的条件，可以用经临床检验等方式确认人员未被乙肝、丙肝、艾滋病、梅毒等病原微生物感染作为可接受标准的指标，或经尿源属地流行病学监测数据证实该人群提供的新鲜人尿液中所引入的病原微生物载量可满足产品病毒灭活/去除

7、工艺控制需要。4一般要求4.1 由于人尿源蛋白粗品生产过程的复杂性，人尿源蛋白粗品生产企业（以下简称企业）及其供应链参与企业/机构应当建立和维护质量管理体系并使其文件化，以保证人尿源蛋白粗品的安全性、有效性和质量可控性，并确保人尿源蛋白粗品起始物料及生产全过程的可追溯性。4.2 企业应当自觉接受MAH或下游生产企业的质量审核。MAH或下游生产企业应当根据药品法律法规的规定，对所持有的人尿源蛋白类制剂生产所用的起始物料生产企业质量管理体系进行定期审核。当企业和MAH为不同法律实体时，本指南所提及的MAH的活动或职责通过质量审核、商业合同及质量协议等进行实施。企业一般应当与供应链参与企业签订质量协

8、议或作为商业合同的一部分，并明确各自的质量管理职责。4.3 企业应当按照ICHQ7原料药GMP原则，逐步增强GMP实施程度，即从人尿液进入生产过程到中间体分离、纯化等后续工艺步骤逐步增加GMP控制，并保证人员、厂房、设施与设备和生产过程控制符合要求。4.4 企业应当制订起始物料、生产用辅料和包装材料的质量标准和检测方法，并定期进行供应商质量审核。4.5 并非所有生产步骤或生产场地都必须完全遵守药品GMP规范。例如：人尿液收集或吸附。但MAH应采取适当的GMP措施确保当人尿源蛋白粗品生产的起始物料、中间体来源于不同供应商时满足相同的标准，并确保工艺中间体工艺链控制能力与后续原料药或制剂质量风险控

9、制能力相匹配，且具有可追溯性；但是起始物料、工艺中间体供应商可以有适当的灵活性以确保人尿源蛋白粗品能够持续供应。4.6 企业可根据签订的质量协议要求对人尿源蛋白粗品生产场地进行登记管理，以保证对相应工艺链涉及的关键生产步骤或生产场地进行必要的质量控制。5质量管理5.1 企业建立质量管理体系时，应配备足够的人员及满足产品质量控制要求的厂房、设施和设备，涵盖人尿源蛋白粗品的新鲜人尿液收集、吸附等工艺中间体和粗品生产过程所有生产场地以及工艺链关键质量特性(CQA)和关键工艺参数(CPP),并保证所出厂放行产品的可追溯性。5.2 企业应制订人尿源蛋白粗品工艺规程和标准操作规程,并根据实际经验在不同工艺

10、中间体阶段进行适当控制，以保证能稳定生产出符合后续工艺质量控制要求的人尿源蛋白原料药和制剂产品。5.3 企业应设立一个独立于生产管理系统的质量管理部门，或指定质量管理人员负责质量管理体系建立，履行质量保证和质量控制的职责，组织企业人员参与所有与质量有关的活动。5.4 为保证质量管理体系的实施，产品实现过程中应当考虑对资源的具体要求，包括法规要求、工艺设计与开发、下游企业要求或标准、物料采购、厂房设施和设备、生产过程控制、产品放行、储运条件等，以持续对生产工艺和质量进行改进。鼓励采用信息化手段如实记录生产、检验过程中形成的所有数据，确保产品工艺链持续符合质量要求。5.5 质量风险管理5.5.1

11、企业质量风险管理(QRM)应作为质量管理体系的一部分。有效的质量风险管理应当通过质量管理体系、药品GMP规范、质量控制、ICHQ9(RI)指导原则提供的风险管理工具等综合性方法识别和控制潜在的风险。例如：基于供尿人群健康状况和尿源属地流行病学监测数据制订人尿液病原微生物控制策略;混合人尿液病原微生物应当在后续的去除/灭活病毒的生产工艺中有效去除。人尿源蛋白粗品工艺控制取决于不同加工处理阶段的风险，并保证工艺链不同阶段工艺信息可追溯。5.5.2 在人尿源蛋白产品全生命周期内，人尿源蛋白粗品应当符合满足其预定用途所要求的质量标准，企业应基于风险利益平衡防止由于安全性、有效性、质量可控性等方面给患者

12、造成的风险。例如：基于风险确定人尿源蛋白粗品的关键质量特性(CQA)和关键工艺参数(CPP),制定相应的人尿源蛋白粗品质量标准和生产工艺，确保其生产过程中工艺中间体或人尿源蛋白粗品质量能满足MAH或下游企业工艺控制的需要；从人、机、料、环、法、测等方面评估相应生产步骤可能出现的风险并制定过程控制措施，减少生产过程中的污染和交叉污染，防止由于人尿液存放时间过长、温度过高，导致微生物滋生从而破坏目标蛋白的结构；应当有防止混淆和差错的措施，保证不同来源或者不同用途的人尿液及工艺中间体不发生混淆。5.5.3对工艺质量问题、偏差或变更等基于科学知识和生产工艺经验等进行风险评估，采取的风险控制措施应当与风

13、险级别相匹配并文件化；基于风险对人尿源蛋白粗品工艺链完整的生产过程涉及的所有生产步骤或生产场地进行监控。5.6质量保证质量保证是企业质量管理体系的一部分，包含与产品工艺阶段相匹配的GMP有关要素。质量保证系统应当充分文件化并可指导产品工艺链涉及的生产场地和岗位，以确保生产过程可控和产品质量稳定。5.6.1产品质量回顾分析应当每年进行一次人尿源蛋白粗品质量回顾分析并文件化,通过质量趋势分析数据确认产品现有工艺的稳定性和质量标准的适用性。产品质量回顾分析包括： 起始物料的质量； 关键工艺控制； 质量控制和质量监测数据/结果； 影响关键质量属性（CQA）的所有变更； 相关设施设备的确认状态； 质量协

14、议和委托合同；所有重大偏差或超标（OOS）、非一致性以及执行的纠正预防措施（CAPA）；质量审核和外部检查结果及纠正预防措施（CAPA）；质量投诉及产品退货、召回及调查。适用时，应对人尿液来源、采集场地及方式、设施设备（包括安全、环保所用设施设备）、供尿人群健康状况及尿源属地流行病学调查等监测信息进行回顾分析。5.6.2变更管理企业应当在质量管理体系下，参照国家药品法律法规、规范、标准和GMP建立变更控制系统，对可能影响人尿源蛋白粗品质量、工艺中间体生产和质量控制的变更进行管理，例如：人尿液来源、吸附材料、采集加工生产场地、厂房和设备、生产工艺、质量标准等。企业应当制订变更管理规程并有完整记录

15、。对所有影响产品质量的变更进行评估和管理，最终由企业质量管理部门或质量管理人员审核批准。对可能影响人尿源蛋白原料药或制剂质量的已确认的生产过程变更（CMC）等应当及时通知现有MAH或下游生产企业。企业建立变更控制系统或等同有效的系统，包括变更管理计戈IJ、风险评估、变更批准实施、变更清单及沟通交流程序等内容，评估生产工艺、生产设备、生产场地等关键变更对人尿源蛋白粗品、工艺中间体稳定性、有效期或复验期的影响，并有研究、验证数据充分证明变更的可行性和科学性。5.6.3偏差管理企业应当在质量管理体系下，建立偏差管理系统。对产品生产操作中发生的与工艺规程及其他质量控制标准不相符的事件进行记录和调查，并评估相关质量事件对人尿源蛋白粗品质量的影响。企业应当制订偏差管理规程并有完整记录。对偏差进行评估和管理，涵盖与MAH或下游生产企业的沟通程序。偏差需经企业质量管理部门或质量管理人员审核批准，对可能或潜在对产品质量有影响的偏差，需考虑是否需要对产品进行额外的检测以及对产品质量稳定性影响的评估。同时，通知与该批次产品相关的MAH或下游生产企业。企业应对偏差或不相符的事件处理结果在适当的时间间隔进行数据追踪和趋势分析，以利于工艺改进并采取有效的纠正预防措施。