EDTA两项研究对骨矿物质参数与CKD预后关系的启示.docx

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1、众所周知，CKD患者在疾病进展过程中易发生CKD-MBD,出现骨与矿物质的代谢紊乱，其中钙、磷、甲状旁腺激素代谢紊乱尤为突出，其密切关系着患者的预后，并且与血管钙化的发生发展有着密切的联系。关注这些矿物质代谢异常与疾病进展及预后的研究众多,今年的ERA-EDTA上又公布了两项相关研究，NEFRONA队列研究与PECERA研究。NEFR0NA队列研究NEFRONA队列研究川是一项纳入2445例CKD患者（950例CKD3期，807例CKD4-5期和688例透析患者），进行为期2年的CKD进展（GFR降低30%或进入肾脏替代治疗）和4年心血管事件随访的队列研究。排除无PTH数据的患者后，在最终22

2、01例患者中76.9%（1693例）的患者合并SHPT。在第2年随访时，有跟踪数据的1283例CKD患者中，23.5%（301例）的患者发生CKD进展；在4年的随访中，共计203例患者发生心血管事件。研究结果与CKD进展相关的因素包括：SHPT（OR：2.75；95%CI:1.55-4.88）高磷血症（OR：6.13；95%C1：1.48-25.3）、蛋白尿、吸烟男性等（图1）与心血管事件发生率相关的因素包括：SHPT（HR：1.64；95%CI：1.20-2.23）、高磷血症、高龄、糖尿病等（图2）。（图1）（图2）研究结论研究结论认为，SHPT和高磷血症独立地影响CKD进展和心血管事件发生

3、率。既往的研究表明，血磷和患者死亡率之间存在U形曲线关系一一过高（包括逐渐升高）或过低的血磷水平均增加患者的死亡和心血管不良事件风险2-7。日本一项前瞻性、多中心研究对8229名HD患者观察发现，血磷水平和死亡率之间呈现U形趋势，当血磷1.93mmolL时,患者死亡风险最高。COSMOS研究发现，血磷在1.42mmolL时透析患者死亡风险最低9。国内研究也表明，血磷0.8mmolL时透析患者全因和心血管死亡风险增加10。由此可见，正常血磷水平与最佳预后呈相关性。PECERA研究2020EDTA中另一项探究CKD4期和5期非透析患者骨矿物质参数异常与死亡的相关性的研究是PECERA研究11PEC

4、ERA研究是一项为期3年的多中心、开放队列、前瞻性研究，纳入2007-2009年西班牙12家中心的995例未接受透析的4-5期CKD成人患者。检查血清钙（校正血清白蛋白）、磷酸盐和全段甲状旁腺激素（iPTH）水平与全因死亡率之间的相关性，在基线和每6个月采集一次治疗和生化数据，持续3年。研究结果在未接受透析的4-5期CKD成人患者中，iPTH、磷酸盐水平与全因死亡率呈U形相关性；iPTH、磷酸盐水平分别为70pgmL(38-112pgmL,95%CI)和3.8mgdL(3.8mgdL=1.22mmolL)(2.8-5.0mgdL,95%CD时，患者全因死亡风险最低(图1、图2)图1iPTH与全

5、因死亡率风险比(HR)182OOJOO400500600700iPTH(pmL)图2磷酸盐与全因死亡率风险比(HR)4QSQ&070硝酸盐(mgdL)(也6完我)血清钙水平与全因死亡率呈J形相关性，血清钙10.5mgdL(2.625mmolL)时，患者全因死亡风险增加(图3)图3血清钙与全因死亡率风险比(HR)研究结论研究结论认为，在4-5期CKD成人患者中，控制骨矿物质参数具有潜在生存获益。结语NEFRONA与PECERA两个研究，均通过队列观察发现，骨矿物质参数如钙、磷、PTH,与CKD进展和心血管事件发生率密切相关；对于尚未进入透析的CKD4-5期患者，积极地控制血清钙、磷、PTH,具有

6、潜在的生存获益。CoSMOS研究表明血磷在1.42mmolL时透析患者死亡风险最低，而此次的PECERA研究结论表示未进入透析的CKD4-5期患者血磷在1.22mmolL时全因死亡风险最低，这是否预示着对于未进入透析的CKD患者最佳的血磷控制目标值可能低于透析患者？或许未来需要更多研究进行进一步探讨。附参考资料：CKD患者骨折的流行病学外周骨折随着肾功能分期进展，CKDl期，2期，3a期，3b期和4期患者骨折发病率逐步增加,分别为15.0/1000人/年、20.5/1000人/年、24.2/1000人/年、31.2/1000人/年和46.3/1000人/年。eGFR60mlmin1.73m2的

7、CKD患者高5倍。年龄65岁的CKD患者骨折风险尤其高。DOPPS研究报道，血透患者的骨折发病率显著高于普通人群，未校正的死亡相对风险增加3.7倍。在校正年龄、性别和种族后，透析患者髅关节骨折的发病率是普通人群的4倍。髅关节骨折的发病率受种族和性别影响，白人是非洲裔黑人的3倍，女性是男性的2倍。人口学的危险因素包括：高龄、低BMl和透析龄较长。既往髓关节骨折史也与酸关节再次骨折风险增加有关。椎体骨折透析登记系统和队列研究都没有很好的记录过CKD患者中椎体骨折的发病率，报道的数值从7%20%不等。这一数值可能被低估，因为并没有很好的执行全身影像学检查。在透析患者小规模的病例对照研究中，腰椎较低的

8、BMD和自我报道的椎体骨折和外周骨折有关。但在非CKD患者中，腰椎较低的BMD并没有相同的预测价值，因此不能作为非CKD患者椎体骨折的一个强烈危险因子。2017年KDIGO指南推荐在CKD3a5D期的CKD患者中测定BMD来预测外周骨折的风险,但是并没有证据表明BMD能预测这些患者椎体骨折的风险。CKD-MBD骨折风险的影响因素骨强度的评估包括了影响骨外基质质量的多种因素。骨的数量可以通过骨密度来估计，而骨的质量可通过微体系结构估计，两者均导致机械性骨适应的降低（图1）。骨折的发生除了是跌倒的结果外，也是骨机械性强度降低的结果。有一些影像学和生化检测方法可用于评估CKD人群的骨折风险（图2）o

9、临床因素见图1：图2在慢性肾脏病患者中评估骨折风险的方法骨组织学虽然不推荐常规检查，但骨的组织形态学是评估骨异常的金标准。大部分CKD35期的患者都有高转运性骨病的组织学特征，85%90%患者血清PTH水平升高。但在2项小型研究中（eGFR变异范围从590mlmin1.73m2）发现低转运性骨病是CKD-MBD主要的形式。这些矛盾的数据结果可能是由于纳入的患者不同造成的。由于骨活检多在有症状的患者中进行，而不是出于流行病学研究的目的，因此会受多种混杂因素的影响。最近的研究发现随着CKD进展，可以从低转运性骨病转化为高转运性骨病。然而，目前还缺乏骨折发生率与骨病组织学类型之间关联的证据。最后，骨

10、活检的主要贡献是诊断肾性骨病，这点不能用检测循环中生物标志物来替代。曾经铝中毒是骨软化症的主要原因，但是这一原因已经很少见了，但是在长期透析的患者中仍然可以观察到骨软化症，原因不明。骨密度（BMD）在非CKD患者中，双能X线吸收法（DEXA）测定的BMD每降低1个SD,骨折风险增加2倍，因此DEXA在非CKD患者中有助于评估骨折风险。但是，由于脊椎侧凸、腰椎骨关节炎以及血管或关节的钙化常见，DEXA在CKD患者中的结果和骨折风险的相关性有限。此外，BMD并不评估骨强度。因此，BMD在评估CKD患者（尤其是透析患者）骨折的风险方面的实用性还存在争议。CKDI3期的患者，如果生化检测结果不能提示C

11、KD-MBD（如血清PTH水平或血钙水平变化），应该测定BMDo一项荟萃分析证实发生骨折的透析前CKD患者和已透析的CKD患者的BMD水平低于那些没有发生骨折的对照患者。虽然有上述研究结果，但是由于许多横断面研究结果的不一致性，2009年的KDIGO指南并未推荐测定BMDo最近有4项前瞻性队列研究在CKD35D期患者中证实了BMD对骨折风险良好的预测价值，又对BMD测定进行了推荐。骨折风险评价工具可在CKD25期的老年CKD患者中用来预测外周骨折的风险。临床风险因素（如体重、升高、时常发生骨折、酸关节骨折的家族史和使用激素）和酸关节处测定BMD一样足以预测10年骨折的风险。低BMD似乎是骨折一

12、个重要的风险因素，但是在非CKD患者中不能成为启动抗骨折治疗的唯一标准。股骨颈几何学与髓关节结构分析骨几何学是决定骨强度的先天条件。DEXA测定的髅关节几何现状的改变与骨折风险有关。酸关节骨折的非CKD女性较无骨折的女性股骨皮质较薄，股骨颈轴长度更长。CKD患者中没有报道这样的关联。虽然鼠关节结构与BMD有关，但它们是否独立于BMD而提供额外的信息并提高骨折预测性还存在争议。骨小梁评分骨小梁评分是由分析空间组织的算式计算从腰椎DEXA图像像素强度而得出的灰度级纹理指数。骨小梁评分不是直接测定骨的超微结构，但可能与其有关。在普通人群中，骨小梁评分可独立于主要的临床危险因素或者真实测定的BMD而用

13、来预测骨折。高分辨率外周定量CT测量（pQCT）通过DEXA测定的BMD不足以评估骨折风险,部分是由于对骨皮质和骨小梁区分度较差。除了骨几何结构外，骨强度很大程度上取决于骨皮质的数量和质量，而在CKD时骨皮质的数量和质量改变很大。在CKD患者中评价骨皮质的结构很有帮助，因为骨量丢失主要是骨皮质的丢失，并且与承重部位和非承重部位的外周骨折高度相关。传统的定量CT扫描（QCT）较DEXA测定的BMD能发现更多的骨量流失的患者（51.3%vs38.5%）o使用高分辨率的外周QCT（PQCT）检测BMD和骨的超微结构就为单独测定骨皮质和骨小梁燃起了希望，有助于了解骨量流失的潜在机制。在CKD24期时，

14、高分辨率QCT就证实了在继发性甲旁亢之前就出现了骨小梁的早期损害。这能部分解释为什么不仅仅是CKD病史较长的患者，CKD早期的患者也有较高的骨折风险。CKD5D期观察到的骨量流失会影响骨皮质的BMD和厚度，这与高PTH和透析年数相关，而与骨小梁无关。然而，无论是钙调激素（如PTH）水平还是骨重建的标志物的水平，都与骨小梁的密度、数量和异质性改变无关。近期也有一项研究对上述结果提出了质疑。这项研究使用骨活检数据证实了骨皮质的BMD与生化指标（如血清PTH、抗酒石酸酸性磷酸酶5b、骨特异性碱性磷酸酶）水平负相关，提示较低的骨重建速率与较高的骨密度和强度有关。目前，使用骨活检样本和nano-QCT或

15、同步辐射CT,分辨率可以提高到IOum-IOnmo这些方法可以对骨基质（包括胶原、矿物质成分、骨细胞缝隙以及骨小管网）进行深入分析。虽然人们对使用这些方法预测骨折的风险和明确从治疗干预中受益的人群怀有极大的兴趣，但这些方法并未在临床上广泛应用，还缺乏比较这些方法与DEXA之间优越性的研究。血清生化指标维生素D在CKD中使用任何种类的维生素D的治疗目标都是改善钙、磷和PTH水平来治疗MBD。循环中天然的维生素D（25OHD）水平决定了维生素D的存储量。但是对于CKD中对抗骨折最佳的循环25OHD水平还存在争议。对于非透析的CKD患者，2017年KDIGO指南推荐在普通人群中使用30ngml作为截断值。在3722名CKD5D期的患者中，使用这一截断值来定义维生素D不足（1530ngml）或缺乏（15ngmD,两者平均联合的患病率为82%。在CKD25期时，血清PTH水平与血清25OHD水平负相关。血清25OHD水平40ngml与骨转运的生物标志物水平降低有关。目前还缺乏足够证据来证明血清维生素D水平与患者结局（如骨折风险和骨痛、甲状旁腺切除术、CKD进展和心血管事件，包括全因死亡率等）改善有关。营养性维生素D或维生素D衍生物是否能改善心脏功能或免疫功能仍存在争议。在CKD5D期患者中补充骨化二醇改善了