传染病防治：抗流感病毒感染药物.docx

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1、传染病防治：抗流感病毒感染药物1、金刚烷胺和金刚乙胺金刚烷胺和金刚乙胺是对称性三环活性胺，可对抗许多A型流感病毒。通过抑制A型流感病毒M2蛋白的离子通道功能，干扰病毒脱衣壳以及病毒基因组释放。金刚烷胺和金刚乙胺在症状出现的最初2天内使用，可缩短非复杂A型流感病毒感染的持续时间并降低其严重程度,但目前尚不能确定它们是否能减少发生并发症的风险。这两种药都有口服制剂，另有金刚烷胺胶囊和金刚乙胺片以及小儿糖浆。近几年，社区抗病毒药物耐药株的增加限制了这些药物的使用。金刚乙胺和金刚烷胺可用于预防A型流感（金刚乙胺的有效率平均为66,金刚烷胺为74%）o用药预防的人群，仍可能发生亚临床感染以及免疫应答。金

2、刚烷胺也可用于治疗帕金森病、药物诱导的锥体外系反应以及控制多发性硬化症的症状。10%-30%的年轻人服用成人剂量金刚烷胺，即200毫克/天后，可引起中枢神经系统不良反应，金刚乙胺则要低很多。神经系统不良反应包括焦虑、紧张、失眠等，老年人或有肾功能不全者更易发生。金刚烷胺和金刚乙胺（少数情况下）可能会增加癫痫发作的风险。这两种药都可引起肠胃不适。1%-5%的患者可发生体位性低血压。抗胆碱能不良反应包括口干，易见于服用金刚烷胺治疗的患者。M2单位点突变导致药物抗药性的出现，从而使药物失效。这种耐药株，常出现在治疗过程中，而且可以传播。2005-2006年，美国A型流感病毒(H3N2)耐药株出现的频

3、率高达92%。N型、H型和许多H5N1病毒也可出现抗药性。2、神经氨酸酶抑制剂流感病毒的扩散与其表面的2种糖蛋白有关，即血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA),二者均可与末端含有神经氨酸残基的受体相互作用。HA与被感染细胞表面的受体结合后，病毒开始入侵细胞。NA能够水解感染细胞表面糖蛋白末端的唾液酸与相邻糖基的2糖昔键。切除病毒表面和感染细胞表面的唾液酸，一方面破坏了细胞膜上的病毒特异性受体，使病毒从感染细胞膜上释放；另一方面，可以防止病毒从宿主细胞释放后形成聚集体，允许病毒扩散并增强其感染能力。此外，呼吸道的粘蛋白中也含有神经氨酸残基，因此受体的破坏还可促进病毒从呼吸道粘液层向周围组织扩散。由于

4、NA在流感病毒复制和传播中发挥重要作用，并且其活性中心的氨基酸组成高度保守，人们把焦点放在了以NA为靶点的选择性抑制剂的开发上。流感病毒神经氨酸酶抑制剂是一类新型的抗流感病毒药物，可选择性、竞争性地抑制流感病毒NA,使新形成的病毒无法从细胞表面释放，并使病毒自身聚集，阻断病毒在呼吸道粘膜分泌物中的传播。由于所有A型和B型流感病毒NA活性中心的氨基酸序列均高度保守，故若NA抑制剂对某一流感病毒的NA具有抑制作用，它对其他病毒的NA同样具有抑制作用。因此，神经氨酸酶抑制剂的疗效明显优于其他抗流感病毒药物，具有良好的临床应用前景。目前已应用于临床的神经氨酸酶抑制剂有扎那米韦和奥司他韦二种。扎那米韦可

5、选择性地抑制A型、B型流感病毒的神经氨酸酶的活性，在体外试验中的抗流感病毒的作用明显优于上述的金刚烷胺、金刚乙胺和利巴韦林。此外，在体外扎那米韦还能特异性地抑制A型鸟流感病毒的神经氨酸酶，对H5N1感染的小鼠也有保护作用。扎那米韦口服生物利用度低，只有2%,体内分布容积小,肾脏清除快，所以该药只能作为局部用药，经鼻腔或口腔吸入给药。一系列临床试验的结果显示，扎那米韦（IOnIgBid吸入）可以减少主要症状持续时间约12.5天，对发病3036小时内的患者疗效明显，并且可以减少病程中解热镇痛药物的用量。扎那米韦还可用于流感的预防，健康成人每日一次吸入，用药4周，能有效预防流感季节的流感发生。由于此

6、药只能吸入给药，而许多病人难以接受这种用药方式,例如婴幼儿和体质虚弱的老年人吸入用药存在困难,并且吸入用药在呼吸道内无法达到持续有效的药物浓度，所以也无法达到更高的保护效果。该药最常见的不良反应是有鼻部不适等。奥司他韦是第二个上市的神经氨酸酶抑制剂，商品名为TamifIUTM（达菲），对流感病毒的NA具有特异性的抑制作用，能够抑制流感病毒在机体内的扩散。体外实验显示，奥司他韦在极低浓度时就对流感病毒A和B各种亚型具有抑制作用o奥司他韦口服后经胃肠道迅速吸收，奥司他韦的绝对生物利用度约为80%,食物对奥司他韦的药动学参数没有影响。多项随机、双盲和安慰剂对照的研究显示，奥司他韦治疗流感具有较好疗效

7、，能够缩短病程、缓解症状、降低并发症的发生率及减少抗生素的用量。并且，奥司他韦对流感具有预防作用，能够降低流感的发生率。奥司他韦推荐应用于发病不超过2天，年龄，1岁者的流感的治疗。青少年和成人（N13岁）的治疗剂量为75mg,每天2次，共5d,肾功能严重损害时（CCr小于30mlmin）应减量为75mg,每天1次，共5do预防性用药推荐应用于与流感患者接触2天之内。年龄213岁者，剂量为75mg,每天1次，至少7d,当社区流感暴发时，服药时间应尽可能延长。奥司他韦还是目前世界卫生组织推荐的防治高致病性禽流感药物。口服奥司他韦耐受性良好，均未发现毒性反应。口服奥司他韦最常见的不良反应为恶心和呕吐等。奥司他韦耐药的发生率很低，免疫力正常的成人，耐药率约1%左右。近期已在H5N1感染的患者中发现奥司他抗药性，扎那米韦对一些对奥司他韦耐药变异株仍有效。