《EOTTD妊娠滋养细胞疾病诊治临床实践指南》解读.docx

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1、1指南制定背景妊娠滋养细胞疾病(gestationaltrophoblasticdisease,GTD)是一组以滋养细胞组织异常增生为特征的异质性疾病，其中部分性葡萄胎(Partialhydatidiformmole,PHM)和完全性葡萄胎(COmPIetehydatidiformmole,CHM)为癌前病变，侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌、胎盘部彳立滋养细胞肿瘤(PlaCental-SitetroPhObIaStiCtumour,PSTT)及上皮样滋养细胞肿瘤(epithelioidtrophoblastictumour,ETT)属于恶性病变。恶性滋养细胞疾病也统称为妊娠滋养细胞肿瘤(gestati

2、onaltrophoblasticneoplasia,GTN)o葡萄胎(hydatidiformmole,HM)是GTD中最常见的类型,世界各地HM的发病率不同，欧洲的发病率为每1000次妊娠中0.53次。在欧洲，当某种疾病的发病率在2000人中VI例时，即被定义为罕见病。GTD和GTN的发病率符合这个标准，所以被认为是罕见病。相对于常见病，罕见病患者的管理更加复杂，要面临更多的挑战。这些患者数量较少，零散地分布在各个国家。目前，存在的问题是治疗方案缺乏循证医学证据以及临床专业人士有限，而国际合作和形成交流网络对解决这些问题至关重要。最近欧洲已经迈出了第一步，着手建立罕见疾病国际专家网络。欧洲

3、罕见成人癌症网络(theEuropeanRareAdultCancerNetwork,EURACAN)成立于2017年，其作用是帮助不同国家的专业人士分享知识和经验并举办国际多学科肿瘤论坛。关于滋养细胞疾病的欧洲专家网络此前已经建立。2010年成立的EOTTD致力于汇集来自欧洲许多国家GTD领域的专家和研究人员的临床知识和研究，对GTD的诊断、治疗、随访和研究进行优化。EOTTD的一个目的就是形成欧洲GTD和GTN的统一临床实践指南。由于GTD及GTN罕见，基于最佳治疗和随访的随机对照试验证据较少；加上欧洲各卫生保健中心和组织方面的差异，造成了治疗方案的巨大差异，可能会影响疾病的结局。为了协调

4、和优化欧洲GTD患者的管理，EOTTD的临床工作组制定了新的指南，包括最佳实践建议和在欧洲所有地方都适用的最低需求建议。尽管一些资金投入不充足的发展中国家也在应用这些指南，但这些建议主要针对卫生资源丰富的地区。2指南制定方法临床工作组于2010年在法国里昂成立，其目标之一是制定一个适用于所有欧洲国家的实践指南。来自各国的EoTTD成员参加了多次研讨会，最终在2018年5月完成指南定稿。每次研讨会均全员参与讨论，有不同意见的地方通过投票解决。当实践中存在差异导致无法统一方案时，就可用涵盖了这些差异的最低标准来解决。例如，如果化疗后hCG监测频率在各个中心之间有很大差异，某些中心每周监测1次而其他

5、中心每个月1次，指南则可能单纯建议进行人绒毛膜促性腺激素(hCG)随访监测是必须的，但监测频率应根据当地GTD中心的建议进行。临床指南是根据专家共识和可获得的己发表的证据制定而成。为便于临床使用，创建了流程图。在以后的每次会议中，均由参会者对最近的流程图进行回顾和更新，最终形成意见一致的最新版的流程图。本指南制定了最低标准和最佳实践方案。3指南制定结果鉴于对化疗耐药性和GTN治疗后复发缺乏统一的定义,EOTTD临床工作组在2016年5月的临床指南工作会议上致力于解决这一问题，最终达成共识。以下情况定义为复发：(1)治疗(包括巩固治疗)结束且hCG水平正常后再次升高。(2)hCG水平连续测定2次

6、(至少间隔1周)均高于GTD中心的参考值。(3)患者应该定期复查(除非证实妊娠)。低危疾病甲氨蝶吟(MTX)耐药包括以下情况：（1）原发耐药：在最初治疗2个疗程后，如hCG水平上升，则需更换方案；如hCG水平处于平台（变化V10%）,则继续用第3疗程，若仍处于平台，则更换方案。（2）继发耐药：初始治疗有反应，但之后hCG水平处于平台（变化V10%）超过2个疗程（4周）或上升至少超过2周。诊断患者耐药时,应考虑排除导致hCG持续性低水平升高的其他原因。此外，经过几次会议提出了以下最低标准：（1）葡萄胎的诊断路径。（2）葡萄胎到GTN的诊断路径。（3）葡萄胎后GTN的评估/分期。（4）葡萄胎后GT

7、N的治疗。（5）低危型GTN的治疗。（6）低危型GTN的随访。（7）高危型GTN的治疗。（8）超高危型GTN的治疗。（9）高危型及超高危型GTN的随访。（10）PSTT及ETT的诊断。（11）PSTT及ETT的治疗。（12）PSTT及ETT的随访。（13）持续低水平升高的hCGo3.1 葡萄胎的诊断路径3.1.1 最低标准当多普勒超声检测怀疑葡萄胎时，必须行hCG检测和血型筛查，建议及时在超声引导下行清宫术。为预防术中大出血，术前应备血。虽然并未证实超声引导下清宫可减少残留和穿孔率，但却被普遍接受且与文献报道的GTD治疗一致。葡萄胎应通过组织学确诊，使用或不用辅助技术，如基因分型和p57kip

8、2染色。3.1.2 最佳策略如果怀疑有转移，需行影像学检查。如有必要，条件允许时也可以考虑做遗传学分析。对于血型为Rh阴性的患者，应考虑给予抗D免疫球蛋白。见图Io最低标准选择最佳策略图1葡萄胎的诊断流程3.2 葡萄胎到GTN的诊断路径3.2.1 最低标准GTD组织排出后必须要做病理组织学检查，在确诊为部分性或完全性葡萄胎后，要开始以至少每2周1次的频率进行hCG随访。对于部分性葡萄胎，一旦hCG正常后即可终止随访，不需要延长随访时间；而完全性葡萄胎hCG正常后再升高的风险较PM高，因此建议随访到6个月o目前，几个欧洲国家（包括比利时、法国、爱尔兰、荷兰、挪威、瑞典、丹麦和英国）都建立了GTD

9、中心，可以为患者提供专业的建议，且所有新诊断的患者都分别在各自的GTD中心进行登记。包括德国、波兰、葡萄牙、西班牙和意大利在内的其他欧洲国家目前正在建设GTD中心。尽管患者可以在当地的诊疗中心进行随访，然而在GTD中心对这些病例进行讨论和登记并遵从GTD中心的建议对于防止发生不必要的并发症和死亡是必要的。根据FIGO标准，每周测定1次hCG,如3周都处于平台或2周都上升，则建议转诊到GTD中心。在诊断GTN之后，要进行FIGo评分和分期。3.2.2 最佳策略研究表明，病理学专家复审GTD病理后，有26%的病理诊断发生改变。因此，GTD专家应当考虑得到病理学专家的复审意见并参考这一结果。hCG应

10、该在GTD中心建议的平台或GTD中心进行监测。对于低危型GTN,一项前瞻性研究表明，二次刮宫术可治愈40%的患者，而回顾性研究则显示其治愈效果为9%80%。因此，应当与患者讨论此种治疗方法。见图2。最低标准最佳策略图2葡萄胎到GTN的诊断流程3.3 葡萄胎后GTN的评估/分期3.3.1 最低标准对于可能有转移的患者，应用超声、胸部X线和CT对其病情进行紧急的回顾和评价，以确定FlGo评分和分期。根据FIGO2000年评分标准，胸部X线用来计算转移灶的数量，当肺有转移时应行脑部MRl检查。3.3.2 最佳策略患者应紧急转诊到GTD中心，在开始治疗前应进行影像学检查和hCG检测，可以考虑做盆腔MR

11、I检查。与常规的影像学检查相比，分期中定期应用PET-CT并不能提供额外的信息，所以不推荐常规行PET-CT检查。见图3。最低标准最佳策略图3葡萄胎后GTN的评估/分期流程3.4 葡萄胎后GTN的治疗3.4.1 最低标准鉴于GTN的治疗方案不止一种，因此，在开始治疗之前，所有患者都应经GTD诊疗中心讨论。低危型GTN患者（FIGO预后评分06分）单药化疗常有效；高危型GTN患者（FlGO预后评分712分）需要多药联合化疗；超高危型患者则一定要转诊至GTD中心。3.4.2 最佳策略低危型和高危型GTN患者的初始治疗可以在GTD中心开始，后续的治疗也应当在GTD中心的指导下进行，但如有可能，可在当

12、地医疗机构进行治疗。由于GTD中心对罕见的超高危型GTN患者治疗的经验较多，因此，这部分患者需在GTD中心进行治疗，可考虑先予以低剂量诱导化疗以避免因出血或代谢性并发症而导致的早期死亡。见图4。最低标准最佳策略图4葡萄胎后GTN的治疗流程1.1.1 最低标准尽管有高达23%43%的患者由于毒性和(或)耐药需要更改化疗方案，但在欧洲MTX依然是应用最广泛的药物。在治疗期间，应至少每2周测1次hCG。监测的目的是为了发现并评估是否有MTX耐药，标准参照前述。发生MTX耐药者，应当改为放线菌素D(hCG1000U/L)或EMA/CO(hCG1000U/L)或GTD中心建议的其他多药联合方案。对于那些

13、组织学诊断为绒毛膜癌且hCG下降的患者，可以等待其自然缓解，不建议立即开始治疗。1.1.2 最佳策略低危型GTN患者经GTD中心会诊后，可将放线菌素D作为MTX的替代方案用于治疗。对于低危型患者，有研究表明行子宫切除术治愈率可达82%。因此，应当与已完成生育的患者讨论这一治疗方案。对于发生MTX耐药的患者,GTD中心建议重新进行影像学评估并更换化疗方案。见图5。最低标准最佳策略图5低危型GTN的治疗流程3.6 低危型GTN的随访3.6.1 最低标准不同试剂的hCG正常值不同，需依照当地实验室所采用的试剂来设定正常参考值。一旦hCG水平降至正常，则按照当地GTD中心的建议，至少要进行时长为4周的

14、巩固治疗。在随访过程中，hCG的监测频率和时长由当地GTD中心来定。复发根据前述的标准诊断。通常建议患者在hCG正常后1年内采取避孕措施，但是各GTD中心的建议可能不同。3.6.2 最佳策略hCG水平正常后，对先前已知的转移部位进行影像学检查，作为后续随访的基线资料。对于那些治疗后影像学异常而hCG正常的患者不建议继续治疗，因为hCG是反映肿瘤活动的可靠指标。在随后的每次妊娠结束后6周行hCG检查，并考虑将胎盘组织送病理检查。见图6。最低标准最佳策略至少4周巩固化疗（2个疗程）hCG正常后考虑重新行影像学评估先前的转移部位作为基线,待后续复发时作对比根据GTD中心标准.化疗后48周hCG监测对

15、于那些治疗后残留影像学异常而hCG正常的患者不建议继续治疗，只需监测hCCGTD中心建议避孕1年在随后每次妊娠结束6周后都应监测hCG在每次妊娠后都应考虑行胎盘组织病理检杳图6低危型GTN的随访流程3.7 高危型GTN的治疗3.7.1 最低标准对继发于任何类型妊娠的可疑高危型GTN患者，都应该进行充分的影像学检查，包括胸部和腹部CT,必要时要做盆腔及脑部增强MRL并根据FIGO标准进行评分。对于FIGO评分为712分的高危型GTN患者，给予EMA/C0方案治疗。hCG水平正常后，根据GTD中心的建议应接受时长为48周的巩固治疗。3.7.2 最佳策略高危型GTN患者应转诊至GTD中心进行治疗。对

16、于发生肝转移的患者，应该考虑使用EP/EMA方案（此方案省掉了EMA第2天的化疗药以减少骨髓毒性）以减少迟发性耐药性疾病的风险。对于有脑转移、肝转移、晚期肺部疾病、其他原因导致出血或代谢性合并症高风险的患者，为改善患者结局，可考虑在初始化疗前给予低剂量EP方案诱导化疗。见图7。最低标准最佳策略3.8 超高危型GTN的治疗3.8.1 最低标准超高危型GTN患者应立即转诊至GTD中心。若近期未做过影像学检查应完善检查(增强胸部及腹部CT.盆腔及脑部MRDo应根据临床情况考虑先给予低剂量的EP方案诱导化疗13周期，然后再行EP/EMA或EMA/C0方案化疗。hCG水平正常后，根据当地GTD中心的建议，接受时长为8周的巩固化疗。3.8.2 最