最新中国系统性红斑狼疮患者生殖与妊娠管理指南要点.docx

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1、最新中国系统性红斑狼疮患者生殖与妊娠管理指南要点备受关注的“系统性红斑狼疮患者生殖与妊娠管理指南”经过1年多时间的组织、筹划和撰写，终于全文发表在中华内科杂志2022年第61卷第11期第1184至1205页（DOI：10.3760/112138-20220821-00612）,本指南的启动时间为2021年3月，定稿时间为2022年7月。本刊编委刘俊涛教授及多位产科同仁（刘俊涛教授为通信作者之一），全程参与了指南的制订工作，无论是指南的发起、撰写计划的确定、临床问题的遴选、证据的评价、推荐意见的敲定等，为指南提供了妇产科学专业的真知灼见、代表妇产科同仁给出了妇产科的“文字”。众所周知，系统性红斑

2、狼疮（SLE）是一种以育龄期女性为主要发病人群的系统性自身免疫性疾病，其诊疗涉及方方面面，现在的临床工作更是强调多学科协作诊疗（MDT）oSLE的诊治以风湿免疫科为主，也需要协同产科、生殖医学、计划生育科、儿科、超声科等相关学科；目前的实际临床工作流程中，是风湿免疫科与产科等多学科协作，但，分娩或者围分娩期出现状况，会以产科为主，风湿免疫科等学科加入到多学科处理中来，最主要是要形成MDT,为患者提供最佳的诊疗。为了强调“妇产科医师要重视SLE、要重视SLE的MDTw,虽然中华内科杂志全文刊发了本指南，但本刊精心为广大妇产科临床医师节选了妇产科相关的重点内容、节选了妇产科医师需要掌握的内容，形成

3、了此“精简版”，最终是为患者提供最佳诊疗方案。随着诊治水平的提高，SLE患者的存活率已显著升高，但妊娠仍是SLE患者面临的重要挑战之一。加强SLE患者生殖与妊娠管理、规范SLE患者围妊娠期监测与治疗已迫在眉睫。本指南由国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心、国家妇产疾病临床医学研究中心、中国系统性红斑狼疮研究协作组、中国风湿免疫病相关生殖及妊娠研究委员会联合发起，以临床问题为导向，经过多轮临床、方法学专家论证及遴选，最终形成13条亟待解决的临床问题，结合循证医学证据及专家意见给出指南推荐意见，旨在提高SLE患者妊娠成功率，降低母婴病死率。系统性红斑狼疮（SLE）是一种以育龄期女性为主要发病人群的系

4、统性自身免疫病。随着SLE临床诊治水平的不断升高，SLE患者的存活率已显著升高，来自国家风湿病数据中心（CRDC）的数据显示，我国SLE患者的长期存活率与国际水平相当o随着年轻女性生存期延长和生活质量提高，婚嫁和生育已成为广大SLE患者的强烈需求，亦是临床医生无法回避的重大临床问题之一Mmo虽然sle患者生育能力与非SLE同龄女性比无显著差异，但由于妊娠期性激素水平改变对SLE病情产生不利影响，导致SLE患者妊娠期出现病情复发或加重，同时，SLE患者合并的重要脏器损害、自身抗体、药物等多种因素可能影响妊娠期患者及胎儿健康。国内外多项大样本临床研究均证实，SLE患者妊娠相关并发症如复发性流产、胚

5、胎停育、早产、先天性心脏传导阻滞（CHB）、胎儿宫内生长受限（FGR）、胎死宫内等均显著高于非SLE患者，且与非SLE患者比，SLE孕产妇病死率升高超过20倍51o因此，加强SLE患者生殖与妊娠管理，规范SLE患者围妊娠期监测与治疗，提高妊娠成功率、降低母婴病死率已迫在眉睫。SLE患者生殖与妊娠管理涉及内容多、情况复杂，根据妊娠与生育发生发展过程，主要包括孕前准备（孕前咨询、妊娠风险评估、妊娠时机选择、辅助生育措施选择）、妊娠期疾病监测与治疗、胎儿监测与并发症诊治、产后随访与哺乳注意事项及新生儿监护的母要全程管理。本指南以此自然过程为线索，联合相关学科共同完成。本指南的制订主要基于如下两项原则

6、：（1）SLE患者围妊娠期管理的最终目标是减少疾病与妊娠间的相互影响，降低妊娠并发症发生率,最大限度地提高妊娠成功率和母婴存活率；（2）SLE患者为妊娠高风险人群，应遵循相关国家政策，在本指南指导下，根据患者和胎儿的具体情况规范诊治、严密监测。为更好地贯彻本指南，建议由风湿免疫科医生为主导，协同产科、生殖医学、计划生育学科、儿科、超声科等相关学科，组成多学科协作团队，指导患者和家属共同制订最佳诊疗方案。指南011.SLE患者如何做孕前准备推荐意见1.1:SLE患者应在符合妊娠条件且完成孕前咨询与风险评估后，按计划备孕（强推荐，低质量证据）尽管随着诊治水平的提高，SLE患者妊娠成功率日益增高，但

7、与健康女性比，女性SLE患者妊娠具有更高的母胎风险，仍属于高危妊娠；计划内妊娠、孕前全面细致的风险评估及危险分层是成功娠的关键O计划妊娠的SLE患者妊娠期间疾病复发率低，即使出现疾病活动，亦以轻度活动为主，活产率较高，不良妊娠结局发生率较低。美国一项多中心前瞻性研究（Promisse）随访385例病情稳定的SLE患者，不良妊娠发生率为19.0%（95%6,/15.2%23.2%）,胎儿死亡率4%,新生儿死亡率1%,早产率9%;妊娠中期、晚期出现重度狼疮活动的发生率分别为2.5%和3.0%。我国一项前瞻性究随访了130例按计划妊娠的SLE患者，妊娠期间38例（29.2%）出现SLE活动，其中30

8、例（78.9%）轻度活动，5例（13.2%）中度活动，3例（7.9%）重度活动，40例（30.8%,包括28例早产）发生1种或1种以上不良妊娠结局c，5O所有育龄期SLE患者无论有无生育需求，在计划妊娠前均应采取严格的避孕措施，以避免非计划妊娠。SLE患者可采取的避孕措施包括宫内节育器（IUD）、工具避孕、口服避孕药及皮下埋植避孕药等。所有SLE患者均可选择工具避孕，通常单独工具避孕达不到严格避孕的效果，应配合其他避措施共同使用。多项SLE相关血栓风险评估的瞻性研究显示，病情稳定的SLE患者服用含雌孕素的复合口服避孕药并不增加SLE病情复发风险，迄今为止，尚无证据显示单纯含孕激素的避孕药和IU

9、D能增加SLE病情复发的风险。但抗磷脂抗体（APLs）阳性、肾病综合征及既往有血栓病史的患者不建议口服含雌激素成分的避孕药。推荐意见1.2:有生育需求的SLE患者行孕前咨询及妊娠风险综合评估，评估内容包括妊娠风险、分析不良妊娠结局相关因素、妊娠期用药及适当的妊娠计划等（强推荐，低质量证据）每一位有生育需求的SLE患者均应常规接受孕前咨询及妊娠风险评估（表2）o通过全面细致的评估，制订个体化妊娠监测计划及恰当的预防策略，可显著降低不良妊娠结局的发生风险。Promisse研究已证实，SLE妊娠相关胎儿和孕妇不良事件的主要危险因素包括SLE病情活动或复燃、既往狼疮肾炎病史、口服大剂量糖皮质激素、孕前

10、6个月病情活动及APLs阳性等oSLE患者的妊娠风险评估内容除了对所有孕妇均常规需要了解的内容外，亦应包括如下内容：（1）SLE病情活动度：根据系统性红斑狼疮妊娠疾病活动指数（systemicIupuserythematosuspregnancydiseaseactivityindex,SLEPDAI）口”和医师对病情整体评估（physiciangIobaIassessment,PGA）评估SLE病情活动度；（2）脏器损害：主要包括狼疮肾炎、血液系统、心脏损害、肺动脉高压、肺间质病变、神经精神性狼疮等重要脏器损害。狼疮肾炎是导致SLE妊娠期并发症显著增加的重要危险因素，孕前应行全面评估，包括尿

11、常规、尿沉渣、24h尿蛋白定量、血清肌酊水平及肾小球滤过率等；（3）既往妊娠史及血栓事件史；（4）自身抗体：SLE患者孕前检查应包括抗心磷脂抗体（ACL）、抗B2糖蛋白I（B2GPI）抗体、狼疮抗凝物（LAC）、抗SSA抗体和抗SSB抗体等；APLs显著增加SLE患者早期反复流产、中晚期胎死宫内、子痫前期及子痫、HELLP综合征等各种病理妊娠风险；抗SSA抗体和抗SSB抗体用于评估妊娠期胎儿发生心脏结构异常与传导阻滞的风险；（5）当前用药：参考多个风湿免疫患者妊娠期安全用药指南建议，备孕期间可用的药物包括小剂量糖皮质激素、羟氯喳、硫喳嘿吟、钙调磷酸酶抑制剂（环抱素A、他克莫司），建议糖皮质激素

12、用量小于醋酸泼尼松15mgd或等效剂量的非含氟类糖皮质激素；备孕期间需停用的药物包括甲氨蝶吟、来氟米特、吗替麦考酚酯、环磷酰胺、沙利度胺（见推荐意见4）o表2SLE愚先孕前咨询及妊娠风险注估内容项日内亦一TR状况年龄、体枕指数.吸烟与饮酒史合并泥岛乐.糖啾病、高脂疮.甲状源疾病欧在妊娠史需关注胎儿并发症（包括胚胎停育、平助流产、胎死盲内.V产.胎儿官内生长受限、先天性心蕨传标阻滞、新生儿狼喳病史）及孕妇并发症（妊娠期高东.子痛或f桶前Vl.HEU.P媒合征、SLEW发）既往检事件包姑动静脉Iil校史、心脏爆裂病变、神经系统病变等SlE疾病活动度包括既往及H前疾病活动度,以及近期在无复发及顿率J

13、l前器官损害情SL特别是8、心.物及神经系统等常规检在痛常规.肝出功能、尿常规JS沉渣、24h尿金门总做.心电图、超声心动图电清学指标执双链D、A抗体滴度aM*Cv补体Q水平自身抗体眼疮抗凝物.抗心磷质抗体.ij旭蛋白I抗体.抗SSA抗体JiSSB抗体等11解用药附皮质激索推荐用R力牛酸泼尼松l5m*l成?致剂R的作雷修的反典微京,可服用免发抑制剂用括（K）氯吨质嘎原吟、环抱A.他克-J备孕期间法用片物包环磷断胺、甲氨窿吟、叫杵攵弓的席冰叔米特.沙旅的注:SLE为系统性红5款疮SLE患者孕前咨询的另一项重要内容为向SLE患者及其家属充分告知妊娠的风险及潜在的妊娠相关并发症，根据个体化风险评估结

14、果充分告知可能发生的不良事件，并了解患者及其家属的需求与期望。推荐意见1.3:病情稳定的SLE患者应在符合辅助生殖技术（ART）指征的情况下，考虑使用ART受孕（弱推荐，低质量证据）；建议合并APLS阳性的SLE患者，在ART治疗的同时接受低分子肝素抗凝和/或小剂量阿司匹林治疗（弱推荐，低质量证据）SLE疾病本身通常不影响患者的生育能力，但受孕时年龄较大、药物暴露、环境因素及重要器官损害等多种因素导致SLE患者的生育能力衰减。一项系统性评价纳入46项研究4704例SLE患者，结果显示，接受环磷酰胺治疗及其累积剂量是SLE患者发生卵巢早衰的独立危险因素o随着现代ART的不断进步和推广应用，低生育

15、能力的SLE患者亦有使用ART助孕的需求。SLE相关ART的研究显示，ART带给低生育能力的SLE患者成功妊娠的获益高于风险。ART最常用的操作是体外受精-胚胎移植（inVitrofertiIizationandembryotransfer,IVF-ET）,SLE患者行ART的适应证包括：（1）符合不育症的诊断标准：未采取避孕措施的正常性生活一年而未妊娠者；（2）符合IVF-ET的指征：配子运输障碍、子宫内膜异位症、排卵障碍、男方因素、免疫因素、不明原因。选择符合ART适应证的SLE患者行IVF-ET是相对安全和有效的。一项探讨SLE患者接受IVF-ET治疗转归的回顾性研究，纳入了37例SLE

16、包括8例伴有APLs阳性，4例继发抗磷脂综合征（APS）,10例原发性APS患者女性，接受97次IVF-ET治疗,8例在体外受精（IVF）周期内或之后发生并发症（8%）,4例SLE复发，4例发生血栓栓塞事件切oIVF-ET的控制性卵巢刺激使血清雌二醇水平明显高于生理状态，可能会诱发SLE活动及增加动静脉血栓形成的风险，因此建议在IVF期间，对APLS阳性但不满足2006年悉尼修订APS分类标准的患者使用预防剂量的低分子肝素治疗，对符合APS分类标准的患者建议行治疗量的低分子肝素治疗，在刺激卵巢时开始使用，取卵前24h36h停用，取卵后继续使用。若未发生妊娠，抗凝治疗一直持续至血清雌二醇水平恢复或接近生理状态。022.SLE患者如何选择妊娠时机推荐意见2:SLE患者在同时满足下述条件时方可考虑妊娠：SLE病情稳定N6个月、口服泼尼松W15mgd（或等效剂量的非含氟类糖皮质激素）、停