2024脑小血管病的治疗.docx

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1、2024脑小血管病的治疗脑小血管病的主要临床表现包括缺血性或出血性卒中、认知功能下降和痴呆、步态障碍、情绪障碍等，因此脑小血管病的治疗也主要针对以上关键症状。针对卒中的治疗和预防，由于脑小血管病同时存在缺血性和出血性卒中的风险，所以在治疗选择上需要平衡缺血和出血的风险。针对痴呆症状和步态障碍，现有的治疗证据都非常有限，已经进行的临床研究大多在验证治疗阿尔兹海默病或帕金森病的药物是否对小血管病相关的认知和步态障碍也有效。脑小血管病卒中的治疗和预防根据既往的研究，大约1/4的缺血性卒中和约2/3的出血性卒中是由于脑小血管病所致。由于脑小血管病存在这种潜在的出血风险,因此在脑小血管病患者选择溶栓、抗

2、凝及抗血小板治疗时需平衡出血和缺血风险。脑白质疏松患者的溶栓治疗脑白质疏松是在CT影像上发现的侧脑室旁低密度病灶，是重要的脑小血管病影像改变。2016年发表了一项荟萃分析包括11项临床试验的7194例患者结果显示,合并脑白质疏松的患者病后36个月的功能预后显著差于不合并者。11项临床试验中有3项为随机对照临床试验，其结果显示，合并脑白质疏松的患者接受溶栓治疗的预后依旧好于不溶栓者。也就是说尽管脑小血管病可能存在更高的出血风险，但符合适应证的患者仍能从溶栓治疗中获益。合并脑内微出血患者的溶栓治疗微出血是一个出血性的脑小血管病影像改变，它的存在直接代表脑小血管病患者的脑出血风险。2016年发表的一

3、项荟萃分析包括了9项合计2479例采用静脉t-PA治疗的急性卒中患者。研究发现，存在微出血的患者溶栓后出血的风险比没有微出血的患者高2.36倍，而微出血大于10个的患者比小于10个的患者溶栓后出血的风险高12.1倍。但迄今为止并没有针对微出血患者溶栓治疗的RCT研究,因此尚无证据说明存在微出血或微出血数量多的患者是否仍能从溶栓治疗中获益。急性腔隙性卒中的抗血小板治疗急性腔隙性卒中一般被认为多数为脑小血管病，由于可能存在更高的出血风险，对这类患者是否应用双抗治疗一直存在争议。CHANCE研究入组了5170例24小时内NIHSS3分的小中风和TIA患者,应用双抗3周者在病后90天以内的卒中复发率低

4、于单用阿司匹林者。随后，为评价双抗治疗在其他人群中的有效性及安全性,研究人员对来自269个国际研究中心（83%为美国）的4881例高危TIA或轻型卒中患者进行了双抗治疗疗效的评估结果显示双抗90天组的卒中发生率比单独应用阿司匹林组低28%,而出血风险（非脑部）高0.5%,进一步强化了短期双抗治疗的益处。尽管这两项研究都不是真正的针对腔隙性卒中的治疗研究，但提供了一定的参考性证据。SPS-3研究是一项针对急性缺血性腔隙性卒中患者的长程二级预防研究，结果发现，相比单用阿司匹林治疗，采用双抗治疗者在病后3.4年的随访中缺血性卒中事件无显著性差异，同时重要器官出血和全因死亡均显著升高。因此，现有的研究

5、结果不建议对腔隙性卒中患者采用长程双抗治疗。脑出血患者的抗栓治疗非外伤性出血性卒中一般被认为多数与脑小血管病相关，长期以来，抗血小板和抗凝治疗的临床试验大都排除出血患者。由于缺乏脑出血后是否可以接受长期抗血小板治疗的证据，脑出血患者的抗栓治疗方案尚无统一推荐。2019年6月发表的RESTART试验结果,目的在于探讨抗血小板治疗对症状性脑出血复发的影响。RESTART是一个多中心、前瞻性、随机、开放标签、盲法终点平行组试验，纳入了服用抗栓治疗过程中出现自发性脑出血的成年患者537例，随机分为抗血小板治疗组和非抗血小板治疗组,主要终点为复发性症状性脑出血。平均随访2年后，抗血小板治疗组和非抗血小板

6、治疗组脑出血的复发率无统计学差异(4%和9%)此研究表明,对于需要服用抗栓药物治疗预防闭塞性血管病的患者，发生脑出血后使用抗血小板药物可能不会增加复发性脑出血的风险。血管性痴呆的治疗认知障碍和痴呆是脑小血管病患者的重要临床表现,虽然针对痴呆患者的通用治疗原则，如早期诊断、合并症治疗、照护支持等也适用于血管性痴呆(VaSCUIardementia,VaD)的治疗，但仍缺乏一致推荐的血管性痴呆治疗原则。虽然仍有争议，有研究发现VaD患者也可能存在胆碱能缺陷;另外，美金刚对缺血性神经元损伤有潜在的保护作用。因此,在根据Ninds-AIREN诊断标准诊断为很可能或可能的血管性痴呆患者中进行了多项随机、

7、双盲、安慰剂对照临床试验,来验证阿尔茨海默病（AlZheimeFsdisease,AD）治疗药物：胆碱酯酶抑制剂（加兰他敏、多奈哌齐、卡巴拉汀及石杉碱甲）和美金刚对于治疗VaD的有效性（表1-9-1）o早期进行的多数随机、双盲、对照临床试验提示上述药物对认知功能的改善或延缓下降方面的有益作用,但是获益较小ADAS-Cog或VADAS-COg分数仅下降12分，并且在是否整体情况得到稳定或改善，是否可延缓日常生活能力下降以及控制精神行为症状等方面，未观察到肯定可获益的结果。但是对多奈哌齐的临床试验样本进行汇总分析显示出其对认知功能、整体情况及日常生活能力方面的获益。另外,在对美金刚MMM300研究

8、及MMM500研究临床试验样本汇总后的亚组分析显示，对于痴呆程度更严重的患者，以及基于神经影像分类的小血管病型血管性痴呆患者，服用美金刚认知功能获益更明显。但是总体来说，由于临床试验结果提示上述药物对于VaD治疗的获益证据有限，且存在潜在的不良反应，因此胆碱酯酶抑制剂与美金刚尚未被列为VaD治疗的推荐药物。其他药物如尼莫地平、脑活素等，临床试验结果提示在认知或整体功能情况方面的获益，但由于临床试验数目少以及研究方法学设计方面的局限性，也尚未被列入推荐药物。表-1在血管性痴呆人群中进行的主要随机双盲安慰剂对照临床试验研究药物研究代号研究周期/周人组标准样本量/例认知功能获益慢体功能情况获益日常生

9、活能力获益精神行为表现获益加兰他献Gal-INT-0624nids-airen很可能的血管性痴呆252否否否否加兰他敏Gal-INT-2626Ninds-AIren很可能的血管性痴呆788是否否否多奈艰齐30724Ninds-AIren很可能及可能的血管性痴呆603是不确定是未评价多奈喙齐30824Ninds-AIken很可能及可能的血管性痴呆616是是否未评价多奈哌齐31924NlNDS-AmEN很可能及可能的血管性痴呆974是否否未评价卡巴拉汀VanlageE24nids-airen很可能的血管性痴呆710是否否否关金刚MMM328NINDS-AIREN很可能的血管性痴呆321是不肯定否否

10、美金刚MMM528Ninds-AIREN很可能的血管性痴呆579是否否否NINDS-AIREN：NalioruilInsililuleofXrurologicalDinordeniandStrokeandtheAssociationIntemalionalepourIaRechernheetErwignrmcntrnXu11Mriffu,fcM;ADAS-Cor：AlZhrimrraDiseaseAssemuiI;ADAS-g:VaMriiIarADAiuAmenlSgitivr目前仅有一项诊断血管性认知障碍但未达到痴呆标准的人群中进行的双盲随机对照临床试验。人组281例血管性认知障碍非痴呆患

11、者，口服丁苯配胶囊或安慰剂24周，观察到认知功能及整体功能情况方面的获益，但是日常生活能力及精神行为量表未显示统计学显著获益。尽管并没有随机对照临床试验来评价VaD患者是否可获益于血管危险因素的良好控制，但是流行病学研究表明，良好的血压及其他血管危险因素控制有益于认知功能提高。综上所述，一方面，尽管没有理想的针对纯VaD的治疗药物，但是由于VaD与AD病理改变经常合并存在，对于同时患有AD与VaD的混合型患者，服用胆碱酯酶抑制剂仍可获益；另一方面，良好的血管危险因素控制也非常重要。血管性帕金森综合征的治疗脑小血管病患者可以表现显著的步态障碍，其中血管性帕金森综合征是影响患者日常生活能力的重要问

12、题。血管性帕金森综合征的病理学特征是存在血管因素所致的脑损害表现，主要病变部位累及皮质下脑白质、基底节区、丘脑和中脑；与经典的帕金森病的变性病特征不同，血管性帕金森综合征镜下病理显示既没有严重的中脑黑质多巴胺能神经元脱失，也没有路易小体形成。在治疗前需了解患者的起病形式、发展过程、临床表现、诊疗情况及其与脑血管病损害之间的关系。由于血管性帕金森综合征的症状谱广泛，对于大型临床研究而言，缺乏可操作性的入组和排除标准，目前尚无来自大样本随机对照研究的循证医学证据;相关资料多来自于病例报告。因此，治疗方案选择仍需个体化。1 .多巴胺能药物:多巴胺能药物（左旋多巴、多巴胺激动剂及其他抗帕金森药物）对部

13、分患者可能有效改善帕金森症状,主要见于患者脑血管病变损害了黑质纹状体通路的状况；而由广泛脑白质病变引起的帕金森综合征，多巴胺能药物以及其他的治疗帕金森病药物疗效欠佳。2 .改善认知药物:在主要研究对象为血管性痴呆患者的研究中,胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀）和兴奋性氨基酸受体拮抗剂（美金刚）对血管性帕金森综合征患者的认知功能可能有一定改善作用；植物提取物银杏制剂对患者认知功能的疗效尚需进一步研究。3 .非药物治疗:小样本研究显示，5HZ或10HZ重复经卢页磁刺激对改善血管性帕金森综合征患者的运动功能（主要为步态障碍）有一定效果。基于临床异质性的问题，丘脑底树囱深部电刺激治疗是否有

14、效，尚未见相关可操作性的临床研究报告。鉴于部分的症状重合，作为正常颅压脑积水的治疗，脑脊液分流手术或反复腰椎穿刺术治疗在小样本的、表现脑室扩张合并白质病变的血管性帕金森综合征患者中获得一定效果，期待进一步的大样本随机对照试验结果；康复训练对于改善运动功能障碍可能有效，需前瞻性研究进一步确认。在临床工作中，需要根据临床资料和影像学评估，仔细推敲患者发生血管性帕金森综合征可能的病理生理机制、危险因素，甄选出可能获益的患者，给予必要的预防和治疗等，而对足量、足疗程药物治疗状况下确实无效的患者，建议避免长期无效用药，增加副作用风险，而应积极控制血管病危险因素及预防卒中事件再发，探索可行的康复训练方案改善日常生活能力。