法布雷病、Alport综合征、非典型溶血性尿毒症综合征等累及肾脏的罕见病终末期肾衰竭诊治要点及治疗方式.docx

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1、法布雷病、AIPort综合征、非典型溶血性尿毒症综合征等累及肾脏的罕见病诊治要点及治疗方式罕见及遗传性肾脏病是儿童青少年终末期肾衰竭(ESRD)的首要病因，是成人ESRD的第五大病因。法布雷病法布雷病(Fabrydisease,FD)是一种X连锁遗传性溶酶体贮积症(LSD),因位于X染色体的GLA基因突变，导致其编码的-GalA活性降低或完全缺乏，其代谢底物三己糖酰基鞘脂醇(GL-3)及其衍生物脱乙酰基GL-3(Lyso-GL-3)不能及时降解而在神经系统、肾、心、皮肤、肺、眼和耳等器官中进行性贮积。FD肾脏受累可伴有进行性的蛋白尿，并有肾小球滤过率下降，少数患者出现镜下血尿、肾病综合征或肾小

2、管酸中毒。约30%的患者在30岁左右进展至终末期肾病。诊断要点诊断FD主要依靠家族史、临床表现、实验室检查、组织病理检测及基因检测。1)实验室检测血浆或白细胞中-GalA活性，血浆和尿液中Cb3与Lyso-Gb3水平、尿胱抑素-C是早期变化的标志物。2)FD的典型病理特征为光镜下相应组织细胞呈空泡改变，电镜下可见相应组织细胞胞质内充满嗜钺性髓样小体。3)位于Xq22.1的致病基因GLA突变的检测对于明确诊断及筛查发现新患者有重要意义。治疗方法目前针对法布雷病治疗方法有酶替代疗法（ERT）和药物伴侣。ERT通过外源性补充基因重组的-GalA,替代患儿体内酶活性降低或完全缺乏的-GalA,促进GL

3、-3的分解，减少GL-3和Lyso-GL-3在器官组织的贮积，阻止或延缓多系统病变发生。ERT药物包括阿加糖酶和阿加糖酶均为静脉给药。目前主张尽早开始ERT,避免组织、器官不可逆损伤。药物伴侣是一种通过口服用药治疗法布雷病的可行性方案。目前批准上市的药物米加司他（1-脱氧半乳糖胞昔）可纠正酶的错误折叠,稳定功能失调的-GalA,并促进其转运至细胞溶酶体后，米加司他与a-GalA解离，从而恢复酶活性，清除鞘脂醇底物的积聚。目前至少有359个错义突变可用米加司他治疗，该药有望成为独立口服治疗法布雷病的一线疗法。Alport综合征Alport综合征是一种临床表现以血尿、蛋白尿、进行性肾功能减退为特征

4、，部分患者合并感音神经性耳聋、眼部病变等肾外表现的综合征。疾病是由编码IV型胶原a3a4a5链的C0L4A3.C0L4A4和C0L4A5基因突变导致，根据不同遗传方式分为X连锁Alport综合征、常染色体隐性Alport综合征、常染色体显性Alport综合征和近年提出的双基因Alport综合征。不同遗传方式的Alport综合征存在基因型和表型的异质性，但绝大多数Alport综合征患者会进展至ESRD,是导致肾衰竭主要的遗传性肾脏病之一。诊断要点建议结合ESRD家族史、感音神经性耳聋、眼部异常及肾组织电镜GBM改变等临床病理表现进行诊断。临床主要表现为持续性肾小球源性血尿或血尿伴蛋白尿患者，具有

5、以下任一项即可诊断为Alport综合征：1）肾组织电镜示GBM致密层撕裂、分层、薄厚不均或篮网状改变；2）肾脏组织基底膜IV型胶原。3、a4、a5链免疫荧光染色异常或EBMIV型胶原5链免疫荧光染色异常；3）基因检测示C0L4A3.C0L4A4或C0L4A5基因具有致病性变异（包括ACMG分级的可能致病性变异）。治疗方法Alport综合征尚无根治或病因性治疗措施。目前AlPOrt综合征的治疗策略旨在通过早期药物治疗减缓疾病的进展，从而延缓ESRD的发生；一旦进展至ESRD,则需进行肾脏替代治疗。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻断剂是目前延缓Alport综合征肾脏疾病进展的首要推荐药物

6、。非典型溶血性尿毒症综合征非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）是一种以微血管病性溶血性贫血、血小板减少和终末器官（主要是肾脏）损害为主要特点的血栓性微血管病（TMA）o补体系统旁路激活途径中的基因突变引起补体过度激活与aHUS的发生密切相关。现在已经确定超过10种不同基因的突变，其中最常见的是H因子相关突变。当基因突变或补体因子自身抗体形成时,致微小血管内血栓的形成。aHUS预后不良，超过50%的患者发展为终末期肾病，急性期死亡率高达25%o诊断要点经典三联征（微血管病性溶血性贫血、血小板减少症和急性肾功能衰竭）不伴腹泻病史是诊断aHUS主要的临床依据。多数患者补体C3降低，但血浆C3、C4、

7、CFBCFH和CFI水平正常不能排除aHUS,检出补体蛋白相关基因突变及补体因子抗体有助于进一步明确诊断。对于存在TMA和任何器官损伤的患者，应进行STEC和ADAMTS13活性测定。所有ADAMTS13活性正常（210%）的STEC阴性患者均应怀疑aHUSo治疗方法aHUS治疗目标主要是补体功能的恢复，治疗策略主要包括血浆疗法、器官移植、补体调节疗法、糖皮质激素和免疫抑制剂疗法以及综合对症治疗。血浆疗法是aHUS的首选。在对PT无反应疑似aHUS患者用补体调节剂，依库珠单抗是首个且目前唯一获准用于一线治疗的药物，其可改善肾功能及降低aHUS复发的风险，增加肾移植成功的概率，但长期使用安全性尚

8、不清楚，如高发脑膜炎球菌感染风险等。Bartter综合征Bartter综合征（Barttersyndrome,BS）是一种罕见的遗传性肾小管疾病，由编码或调控肾小管髓株升支粗段和远曲小管的相关转运蛋白基因变异所致，主要表现为盐重吸收障碍，其临床特点主要为继发性醛固酮增多症伴低血钾、低氯性代谢性碱中毒、血压正常或偏低。根据致病基因的不同可将BS分为6个亚型，即IV型BS和Gitelman综合征。IIV型BS和Gitelman综合征均为常染色体隐性遗传，分别由位于染色体15ql5G21上的SLC12A1基因、位于染色体llq24的KCNJl基因、位于染色体lp36的CLCNKB基因、位于染色体lp

9、31的BSND基因及由位于染色体16ql3的SLC12A3基因突变所致，而V型BS则是常染色体显性遗传，由CASR基因的激活突变所致。诊断要点BS的诊断尚无统一标准。其临床表现复杂多样，往往不具有特异性。BS最基本的特征为低钾血症和代谢性碱中毒，其他包括继发性高醛固酮血症、血（尿）前列腺素增高、肾活检示肾小球旁器增生、肥大等。对于某些特殊类型、有高钙尿症而缺乏低钾血症及代谢性碱中毒，甚至出现代谢性酸中毒的BS患者，基因检测可确诊。治疗方法Bartter综合征目前尚无根治办法，应根据疾病类型、发病机制及临床特征选择相应的药物。患者需要终身电解质替代治疗，以纠正低血钾（目标K3mmolL,而非恢复

10、正常）及碱中毒、保护肾功能，包括：1）替代治疗：口服和/或静脉补充钾；2）拮抗醛固酮类药物：螺内酯、氨苯蝶咤等；3）前列腺酶抑制剂：如口引口朵美辛；4）有低镁血症者还应补充镁盐。基因检测在罕见和遗传性肾病中的应用价值对CKD患者进行基因检测，不但有助于明确诊断，而且对患者预后判断以及决定治疗方案均有重要。随着基因检测技术的不断发展，全外显子测序、全基因组扫描等技术的应用日趋增多，越来越多的罕见和遗传性肾脏病被确诊。遗传方式常见致病基因疾病名称疾病亚类77?(603965)/VE?(613237)必IX?(616002)FSGSsSRNS肾小球疾病UoM4?(104200)。以444(20378

11、0,141200)ADAS、TBMD肾小球疾病UMOD(609886)ADTKD肾小管间质疾病St7(220100)胱氨酸尿肾小管间质疾病常染色体显性遗传WP/(173900)2(613095)ADPKD囊肿性疾病7(113650)鲸-耳-肾综合征其他HNF1A(600496)MODY-m其他CREBBP(80849)Rubinstein-Taybi综合征其他ll7-(125700)垂体性尿崩症其他NPHS2(600995)NPHS36306G?82(616220)FSGSsSRNS肾小球疾病COL4A3、COL4A4(203780)ARAS肾小球疾病常染色体隐形遗传SZC7245(263800)Gitelman综合征肾小管间质疾病/VZWZF(604387)V”(606966)肾单位肾毒囊肿性疾病PKHD1(263200)ARPKD囊肿性疾病DHCR7(270400)Smith-Lemli-Opitz综合征其他Uo2445(301050)XLAS肾小球疾病伴性遗传GLA(301500)法布雷病肾小球疾病6Z67V5(300009)Dent病肾小管疾病